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| A. Ciências Exatas e da Terra - 4. Química - 8. Química | ||
| ESTUDOS DE MODELAGEM MOLECULAR DA CINAMOFILINA, UM PRODUTO NATURAL COM IMPORTANTES PROPRIEDADES ANTITROMBÓTICAS. | ||
| Marcia Paranho Veloso 1 (mparanho@yahoo.com.br), Roberta Marques Dias de Ávila 1, Cinara da Rocha Pereira 1 e Carlos Alberto Manssour Fraga 2 | ||
| (1. Departamento de Farmácia, Efoa/Ceufe, Alfenas/MG; 2. Departamento de Fármacos, Faculdade de Farmácia, UFRJ, Rio de Janeiro - RJ) | ||
| INTRODUÇÃO:
As plantas medicinais têm sido amplamente empregadas na terapia de várias patologias em alguns países do mundo. A cinamofilina, (8R-8’S)-4,4’-diidroxi-3,3’-dimetoxi-7-oxo-8,8’-neolignana, é uma lignana isolada de Cinnamomum philippinense que apresenta atividade antitrombótica, resultante de sua capacidade de inibir a enzima tromboxana sintase (TXS) e também de bloquear os receptores de tromboxana A2 (TP), sendo um agente útil no controle fisiopatológico de doenças do aparelho circulatório e respiratório, que apresentam elevados índices de morbidade no Brasil. Além disso, a cinamofilina também apresenta atividade antioxidante e citoprotetora contra injúrias oxidativas. Neste contexto, no âmbito de um programa de pesquisas que visa o planejamento, síntese e avaliação farmacológica de novos compostos com atividades antitrombóticas e antiasmáticas, este trabalho teve como objetivo estudar através do emprego da modelagem molecular, as propriedades estereoeletrônicas da cinamofilina, protótipo de novos análogos planejados. A análise de seu padrão estrutural foi realizada tendo como base comparativa o Ridogrel, um composto-protótipo com atividade antitrombótica, útil para o tratamento ou prevenção de quadros cardio-isquêmicos e asmáticos e a Picotamida (N,N’-bis-3-picolil-4-metoxiisoftalamida), que é um inibidor de TXS e antagonista de receptor de TXA2. |
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| METODOLOGIA:
Para a realização dos cálculos foi utilizado o programa SPARTAN ’04 WINDOWS; o método semi-empírico AM1 foi usado para as análises conformacionais da Cinamofilina, Ridogrel e Picotamida, obtendo-se valores de mínimos energéticos e propriedades estereo-eletrônicas, úteis para a correlação das atividades antitrombóticas com as estruturas dos compostos. Foram medidas distâncias entre átomos presentes nos principais grupamentos farmacofóricos dos compostos analisados. Foram utilizados resultados da literatura dos estudos de modelagem molecular e de modelo topográfico farmacofórico do receptor TP. |
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| RESULTADOS:
A estrutura da cinamofilina foi minimizada obtendo-se 100 confôrmeros. O de menor energia foi selecionado e foram calculados os valores de calores de formação (-172,299 kcal/mol), área CPK (382,781 Å2), volume CPK (362,044 Å3) e energias de HOMO e LUMO (-210,826 e -1,835 kcal/mol). O sítio do receptor TP modelado contém 2 resíduos de aminoácidos, Arg295 e Ser201, separados por uma região hidrofóbica. A Arg295 interage com a carboxila terminal da TXA2 e a hidroxila em C-15 com o resíduo Ser201. O Ridogrel contém um sistema 3-piridil e um grupo carboxilato na cadeia lateral. Estudos revelaram que a distância de 8,0 - 10 Å entre o átomo de carbono do grupo ácido carboxílico e o átomo de nitrogênio da subunidade piridínica é essencial para a atividade dual. A picotamida e a cinamofilina, embora não apresentem o grupo ácido carboxílico em suas estruturas, possuem o grupamento carbonílico amídico e cetônico que podem interagir com a Arg295. A picotamida possui o átomo de nitrogênio piridínico, a uma distância de 8,74 Å do grupo carbonílico amídico, coerente com a faixa de distância necessária para a atividade. A cinamofilina, embora não possua o átomo de nitrogênio piridínico, possui anéis aromáticos substituídos: grupo hidroxila na posição C4 e grupo metoxila na posição C3. O átomo de oxigênio desta hidroxila pode mimetizar o átomo de nitrogênio piridínico. A distância entre este átomo e a carbonila cetônica foi calculada (8,45 Å), estando coerente com sua atividade biológica. |
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| CONCLUSÕES:
Este estudo possibilitou a compreensão da correlação entre a estrutura-química e a atividade farmacológica da cinamofilina, a qual apresenta padrão estrutural distinto do protótipo antitrombótico Ridogrel, mas apresenta grupamentos estruturais que, corretamente posicionados, mimetizam seus principais grupamentos farmacofóricos. Este resultado corrobora o emprego deste produto natural, que apresenta um novo padrão estrutural, como protótipo passível de modificação visando à obtenção de novos candidatos a fármacos antitrombóticos e antiasmáticos. |
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| Instituição de fomento: FAPEMIG e Efoa/Ceufe | ||
| Palavras-chave: cinamofilina; atividade antitrombótica; modelagem molecular. | ||
| Anais da 57ª Reunião Anual da SBPC - Fortaleza, CE - Julho/2005 |