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| A. Ciências Exatas e da Terra - 4. Química - 8. Química | ||
| ESTUDO DAS RELAÇÕES QUANTITATIVAS TRIDIMENSIONAIS ENTRE A ESTRUTURA E ATIVIDADE DE INIBIDORES DA GLICERALDEÍDO-3-FOSFATO DESIDROGENASE DE Leishmania mexicana | ||
| Rafael V. C. Guido 1 (rvcguido@if.sc.usp.br), Carlos A. Montanari 2, Glaucius Oliva 1 e Adriano D. Andricopulo 1 | ||
| (1. Centro de Biotecnologia Molecular Estrutural – CBME, Instituto de Física de São Carlos – USP; 2. Núcleo de Estudos em Química Medicinal – NEQUIM, Departamento de Química – UFMG) | ||
| INTRODUÇÃO:
Tripanosimatídeos são protozoários agentes causadores de diversas doenças graves que afetam o homem. A subespécie Trypanosoma brucei atinge o continente africano causando a Doença do sono; Trypanosoma cruzi causa a Doença de Chagas na América Latina, e várias espécies de Leishmania infestam os trópicos causando diversas doenças conhecidas como leishmanioses. Os fármacos disponíveis para o tratamento dessas doenças possuem baixa eficácia e toxicidade significante. A falta de tratamentos efetivos tem estimulado a busca por novos protótipos candidatos a fármacos. A leishmaniose afeta 88 países, a maior parte destes em desenvolvimento, destacando-se 13 entre os países mais pobres do mundo. Existem mais de 20 milhões de pessoas infectadas por Leishmania spp., incluindo a Leishmania mexicana, que causa leishimaniose visceral e cutânea. Os tripanosomatídeos são altamente dependentes da glicólise como fonte de energia, e essa grande dependência faz das enzimas glicolíticas alvos plausíveis para o desenvolvimento de novos agentes quimioterápicos. Um desses alvos é a enzima gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase de L. mexicana. |
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| METODOLOGIA:
No presente trabalho, um conjunto de dados estrutura atividade foi gerado para uma série de inibidores da GAPDH de L. mexicana. Este conjunto foi alvo de estudos de QSAR 3D (relações quantitativas tridimensionais entre a estrutura e atividade) usando-se o método CoMFA (análise comparativa dos campos moleculares). O conjunto de dados empregado neste trabalho consiste de 70 inibidores (análogos da adenosina) da GAPDH de L. mexicana. A propriedade biológica considerada em nossos estudos foi a IC50, com valores entre os limites 9 mM e 2 µM (fator de potência de 4.500). |
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| RESULTADOS:
Sendo o alinhamento estrutural dos compostos a etapa decisiva das análises de QSAR 3D, procuramos identificar um alinhamento que representasse as conformações biologicamente ativas dos compostos da base de dados. Baseado no modelo da estrutura cristalográfica de GAPDH de L. mexicana (PDB 1I32) em complexo com inibidor foi realizado o docking molecular automático dos 70 inibidores com o programa GOLD para identificar as conformações mais favoráveis para interação entre ligante e receptor e assim gerar um alinhamento estrutural baseado na estrutura do sítio ativo da GAPDH. Os modelos foram desenvolvidos empregando-se o módulo de QSAR CoMFA disponível na plataforma SYBYL 6.9.2/Linux (Tripos Inc, USA). A propriedade empregada na modelagem de QSAR foi pIC50. A capacidade preditiva do modelo foi determinada através de validação externa utilizando um conjunto treino de 15 moléculas que foram excluídas para criação do modelo. O melhor modelo obtido apresentou parâmetros estatísticos satisfatórios (r2 = 0,932; e q2 = 0,778) e número ótimo de 3 componentes. |
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| CONCLUSÕES:
No estudo realizado, após as etapas de otimização, foi obtido um modelo CoMFA robustos que apresenta um bom poder preditivo, com parâmetros estatísticos bastante razoáveis, indicativos da qualidade do modelo construído. Este modelo de QSAR 3D gerado será útil no planejamento de novos inibidores potentes e seletivos da GAPDH de L. mexicana. |
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| Instituição de fomento: FAPESP | ||
| Palavras-chave: Leishmaniose; QSAR 3D; Inibidores enzimáticos. | ||
| Anais da 57ª Reunião Anual da SBPC - Fortaleza, CE - Julho/2005 |