| D. Ciências da Saúde - 5. Farmácia - 6. Farmácia |
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SÍNTESE DE CICLO(L-PHE-L-SER) E CICLO(D-PHE-L-SER) DE INTERESSE BIOLÓGICO |
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| Maristela Braga Martins 1 |
| Vanessa Leiria Campo 1 |
| Ivone Carvalho 1 |
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| (1. Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto / FCFRP-USP) |
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| INTRODUÇÃO: |
2,5-dicetopiperazinas são dipeptídeos cíclicos, amplamente encontrados em produtos naturais, com diversas atividades biológicas a serem exploradas para obtenção de fármacos. Dentre as propriedades biológicas conhecidas, constam inibição de PAI-1 (inibidor do ativador de plasminogênio), a-glucosidase e glicogênio fosforilase; atividades antimicrobiana, antifúngica e antitumoral; modulação de receptores GABA.
Sua estrutura possui características interessantes para o desenvolvimento de novos fármacos: mimetismo de farmacóforos peptídicos, resistência à proteólise, estereoquímica definida, conformação peculiar, grupos doadores e aceptores de ligações de hidrogênio e ampla diversidade estrutural em função das cadeias laterais. Devido à relativa simplicidade estrutural do núcleo dicetopiperazínico, sua obtenção sintética tem sido realizada, tanto em solução como em fase sólida, principalmente pela ciclização de dipeptídeos.
Propondo explorar a versatilidade e o potencial terapêutico dos dipeptídeos cíclicos, o trabalho objetivou sintetizar várias dicetopiperazinas em solução, como ciclo(L-Phe-L-Ser) e ciclo(D-Phe-L-Ser), pelo acoplamento dos correspondentes aminoácidos, seguido de ciclização espontânea do dipeptídeo gerado. Os produtos obtidos da combinação de diversos aminoácidos ainda serão submetidos a ensaios biológicos para avaliação das atividades citotóxica, antiinflamatória, antimicrobiana, tripanocida, inibição de glucosidases e modulação de enzimas transdutoras PKA e PKC. |
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| METODOLOGIA: |
Como materiais de partida, foram utilizados aminoácidos previamente preparados, com funções reativas seletivamente protegidas. A rota sintética baseou-se no emprego dos grupos de proteção O-Bn e N-Fmoc, que possuem reatividade suficientemente distinta para permitir clivagens regiosseletivas, proporcionando acoplamento adequado dos aminoácidos serina e fenilalanina sem reações cruzadas, e ainda ciclização intramolecular espontânea ao final. A partir de resíduo de serina N- e O-protegido, o grupo amino foi liberado por clivagem de Fmoc na presença de piperidina, permanecendo inalterado o grupo protetor Bn da função carboxílica. Para formação de ligação peptídica, resíduo de fenilalanina N-bloqueado e com grupo carboxílico ativado por PyBOP foi acoplado ao aminoácido recém preparado, em catálise mediada por DIEA.
Obtido o dipeptídeo linear Phe-Ser devidamente bloqueado, clivagem do grupo protetor amino terminal (N-Fmoc) foi realizada com piperidina, permanecendo a mistura reacional sob agitação, com análises qualitativas periódicas, até que o produto da ciclização tivesse sido detectado em cromatografia em camada delgada.
Todas as demais reações também foram acompanhadas por cromatografia em camada delgada. As purificações foram efetuadas por cromatografia em coluna clássica e em camada delgada escala preparativa. Os intermediários e o produto foram identificados por Ressonância Magnética Nuclear de prótons (RMN-1H). |
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| RESULTADOS: |
A síntese de ciclo(L-Phe-L-Ser) proporcionou rendimentos de 83 % na etapa de desproteção inicial, 62 % na reação de acoplamento, 75 % na etapa de desproteção final e ciclização, resultando em rendimento total de 39 %. Os rendimentos obtidos na síntese do diasteroisômero ciclo(D-Phe-L-Ser) foram, respectivamente, 91 %, 49 % e 62 %, em um total de 28 %. |
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| CONCLUSÕES: |
Os produtos finais ciclo(L-Phe–L-Ser) e ciclo(D-Phe-L-Ser) foram obtidos com sucesso pela síntese em solução, porém as etapas de purificação inerentes ao método devem ser ainda otimizadas para aprimorar o rendimento. O par de diasteroisômeros será submetido a ensaios biológicos. Dadas suas características promissoras, novos derivados dicetopiperazínicos com diferentes cadeias laterais e configurações serão preparados para estudo de relação estrutura-atividade, avaliando variações de comportamento químico, físico-químico, cromatográfico e biológico entre os análogos. |
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Instituição de fomento: FAPESP
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Trabalho de Iniciação Científica
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Palavras-chave: ciclização intramolecular espontânea; dicetopiperazina; dipeptídeo cíclico. |
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| Anais da 58ª Reunião Anual da SBPC - Florianópolis, SC - Julho/2006 |
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