A Tecnologia Farmacêutica tem dedicado atenção especial ao desenvolvimento e à avaliação de sistemas ou dispositivos de liberação que proporcionem uma cinética de acordo com as necessidades clínicas e farmacocinéticas. Entre todas as vias não invasivas de administração de fármacos, a via oral é a mais conveniente, principalmente para tratamentos prolongados. Porém esta via apresenta várias barreiras como a permeabilidade da membrana do trato gastrintestinal, as características de solubilidade, ionização e metabolismo do fármaco no trato gastrintestinal, suscetibilidade a ação enzimática das proteases e peptidases intestinais. Para minimizar estes inconvenientes, várias estratégias têm sido utilizadas, entre outras, o uso de sistemas microparticulados, utilizando polímeros com propriedades bioadesivas.

A combinação de sistemas multiparticulados com propriedades bioadesivas sugere ser apropriada para melhorar a performance de fármacos com baixa biodisponibilidade e tempo de meia vida biológica curto. Neste sentido, o presente trabalho usou como fármaco de escolha o aciclovir (9-[(2-hidroxietoxi)metil]guanina) que é um análogo sintético de nucleosídeos purínicos com atividade antiviral. É considerado um dos agentes antivirais mais eficaz e seletivo contra todos os tipos de vírus do herpes simples, tipo 1 (HSV1) e tipo 2 (HSV2) e também contra o vírus da Varicella Zoster (VZV), sendo esta atividade altamente seletiva para as células infectadas. O aciclovir é uma molécula de característica anfótera, contém dois grupos ionizáveis. Os valores de pKa são 2.4 para a protonação e 9.2 para a desprotonação. O tempo médio de meia vida plasmático é de 3 horas, quando administrado por via oral é mal absorvido pelo trato gastrointestinal, com uma biodisponibilidade variando entre 15-30%.

Este fármaco apresenta absorção limitada quando administrado por via oral, devido a sua baixa solubilidade em água aliada às características da estrutura molecular e ao curto tempo de meia-vida biológica, conduzindo à administrações freqüentes (4 em 4 horas) para manter a concentração plasmática do fármaco em níveis terapêuticos. A freqüência de administração, aliada ao tempo de tratamento (10 dias ou mais) é a principal causa da não adesão ao tratamento.

Fármacos com estas características são bons modelos e/ou candidatos para o desenvolvimento de formulações que proporcionem liberação contínua do fármaco ao longo do trato gastrintestinal (TGI). As formulações de administração por via oral e liberação e absorção no TGI, podem ser sistemas monolíticos ou multiparticulados, sendo os últimos preferenciais por proporcionar uma melhor distribuição do fármaco no TGI. As limitações do TGI (tempo de trânsito) para formulações de liberação lenta podem ser minimizadas pela utilização na preparação das micropartículas de polímeros com propriedades biomucoadesiva, de modo a prolongar o tempo de permanência da formulação no TGI.   

Baseado nestes fatos o objetivo deste trabalho foi a  o  desenvolvimento de micropartículas a base de biopolímeros naturais contendo o aciclovir.

As micropartículas inertes e carregadas com aciclovir foram obtidas por agitação dos polímeros em meio aquoso alcalino, à velocidade de 400rpm, por período de 12 horas (método de coacervação) à temperatura ambiente. Na obtenção das micropartículas carregadas com o fármaco foi avaliado também a influência do tamanho e o formato dos cristais na processo de encapsulação: tamanho natural (obtido diretamente do fabricante) e micronizado, por um período de 8 horas, em moinho de aghata.

 O coacervado formado  foi monitorado por microscopia óptica convencional. As micropartículas secas foram obtidas  pela secagem por atomização em spray dryer (LM-MSD 1.0, Labmac do Brasil Ltda) com uma câmara de secagem com altura de 50cm e 18cm de diâmetro acoplada a uma base cônica com ângulo de 60º, bico atomizador do tipo duplo fluído, com mistura externa e orifício de saída de 1,2mm. As condições utilizadas no aparelho foram: temperatura da entrada de ar 100 ºC e de saída 60 ± 2 ºC, vazão do ar comprimido 2KgF/cm2, pressão de ar 60 SCFH e vazão para a alimentação da dispersão de 3mL/min.

Para avaliação da integridade das micropartículas frente diferentes forças iônicas, micropartículas vazias foram resuspensas (50 mg) e mantidas durante 2 horas em soluções de NaCl (6mL) nas seguintes concentrações: 20; 40; 60; 80; 100; 120 mmol. Amostras de micropartículas resuspensas em 6mL de água destilada, seguindo o mesmo procedimento foi utilizado como “branco” no experimento. A recuperação do fármaco no sistema microparticulado foi avaliada pela extração exaustiva das micropartículas secas em meio ácido seguida de análise quantitativa em espectrômetro (Beckman DU^® 640) à 256nm. Todas as análises foram realizadas em triplicata.

A formação do coacervado foi dependente de pH e do teor de sólidos. A morfologia externa das micropartículas foi mantida após secagem. A micronização não influenciou na recuperação do fármaco nas dispersões in natura, porém após secagem a recuperação foi menor para as micropartículas carregadas com o fármaco não micronizado. A diminuição do tamanho dos cristais levou a formação de micropartículas mais homogêneas. A alteração da força iônica do meio não afetou a integridade das micropartículas quando vistas ao microscópio óptico. A análise microcrocópica em ph 8,0 ao sugerem que, o fármaco foi encapsulado, entretanto quando o pH é reduzido para 4,5 as imagens sugerem que parte do aciclovir migrou do interior da partícula para a superfície da partícula. Este comportamento pode ser atribuído às espécies iônicas do aciclovir em diferentes pHs, ou seja, em pH entre 5,0 e 8,0, predomina a forma zwiterionica, em pH abaixo de 5 predomina a fração com carga positiva. Portanto a redução do pH altera o equilíbrio de carga e tornando o aciclovir com maior afinidade pelo carboidrato  que acredita-se estar predominantemente na superfície da partícula.