| A. Ciências Exatas e da Terra - 4. Química - 7. Química Orgânica |
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QSAR-3D/COMFA EM COMPOSTOS IMIDICOS COM ATIVIDADE ANTINOCICEPTIVA. |
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| Maria Elena Walter 1 |
| Ricardo José Nunes 1 |
| Carlos Alberto Montanari 2 |
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| (1. Departamento de Química, Universidade Federal de Santa CAtarina; 2. Departamento deQuímica, Universidade Federal de Minas Gerais) |
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| INTRODUÇÃO: |
Os compostos imídicos são substâncias que apresentam resultados promissores nos testes biológicos de atividade antinociceptiva, sendo de fácil obtenção e bom rendimento, requisitos essenciais para sua utilização na área de Química Medicinal. Os efeitos biológicos de maleimidas e compostos relacionados são estudados há anos, destacando-se especialmente pelos efeitos antifúngico, antibacteriano e inseticida. Esse trabalho tem como objetivo o planejamento racional de compostos imídicos pelo estudo de QSAR através da análise CoMFA de um banco de dados constituído de imidas cíclicas e derivados sulfonados utilizando o software SYBYL. No CoMFA, as variações estruturais do conjunto de treino, correlacionadas as propriedades biológicas, geram mapas estéreo e eletrônico 3D que servem como guia para o desenvolvimento de novos compostos. O pacote SYBYL que dispõe do programa Leapfrog, executa análises eletrostáticas que geram várias mudanças estruturais e objetivam encontrar novos substituintes com base nas moléculas que apresentam as melhores potências e nos mapas de contorno dos modelos. |
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| METODOLOGIA: |
Em toda metodologia utilizou-se o programa Sybyl. As estruturas tridimensionais dos compostos imídicos geradas tiveram suas energias minimizadas usando o campo de força padrão Tripos. As cargas foram calculadas através do método Gasteiger-Hückel. As estruturas foram novamente minimizadas e então submetidas a análise conformacional GA. Outra minimização paralela foi realizada por cálculo hamiltoniano AM1, no programa GAMES. O estudo de QSAR 3D foi realizado com dois bancos de dados: banco 1 - 39 imidas; banco 2 - 39 imidas e 15 compostos sulfonados. Todas as estruturas foram previamente alinhadas baseadas na sobreposição do fragmento (C4O2N) do anel imídico em cada molécula, pelo método ponto a ponto. Os campos estéreo e eletrostático foram calculados em cada ponto de interseção da caixa utilizando a função potencial de Leonnard-Jones e de Coulomb para o campo de força Tripos. Esses cálculos foram realizados para diferentes sondas e tamanhos de grid. Uma relação linear foi encontrada usando o método PLS. Na validação cruzada usou-se o método leave-one-out com um filtro de coluna de 2Kcal/mol. O número ótimo de componentes utilizado para obter o modelo não validado foi definido como o número de componentes principais que produz o maior R2cv e o menor erro padrão de predição. As energias de interação das sondas foram truncadas em valores de 30Kcal/mol para energia estéreo e eletrostática. |
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| RESULTADOS: |
Nesse estudo de QSAR-3D foi obtido um modelo para cada banco de dados. Banco 1: modelo 3- r2 = 0,965, r2CV = 0,727, um erro padrão de 0,187, contribuições 69,5% estéreo e 30,5% eletrostática; banco 2: modelo 32 - r2 = 0.977, r2CV = 0,573, um erro padrão de 0.149 e contribuições 62,7% estéreo e 37,3% eletrostática. Utilizando o programa leapfrog com base nos mapas de contorno obtidos dos modelos 3 e 32, foram propostos novos compostos que apresentem potências melhores que os compostos modelos. Isso resultou no composto L3 e num pIC50 previsto, pelo modelo 3, de 7,31708. A IC50 reduziu de 0,46 mmol/kg (composto modelo) para 0,048 mmol/kg, uma redução de mais de 90%. Verificou-se que a atividade antinociceptiva é favorecida por substituintes que proporcionem uma densidade de carga positiva no anel imídico e uma densidade de carga negativa na região do substituinte do anel benzênico. O mapa de contorno eletrostático indica a densidade de carga oposta correspondente à região da enzima. Desse modo, é possível relacionar o mapa de contorno eletrostático com a interação entre um fragmento negativo da enzima e o anel imídico e a interação entre um fragmento positivo da enzima e o substituinte do anel benzênico. Os compostos imídicos interagem com a enzima pelo ataque nucleofílico ao C olefínico ou através de ataque nucleofílico à carbonila. A ligação dupla é importante para a atividade antinociceptiva, mas não é fundamental. |
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| CONCLUSÕES: |
As técnicas de planejamento racional, através de estudos de QSAR, não só auxiliam a obtenção de novos compostos,como também apresentam informações sobre o mecanismo de ação dessas substâncias. Os modelos QSAR-3D/CoMFA obtidos apresentam boa capacidade preditiva sendo possível planejar o composto L3, que mostrou pDI50 previsto na ordem de 10-9mM/Kg, devendo ser sintetizado num trabalho posterior. As imidas cíclicas e os compostos sulfonados estudados, com atividade antinociceptiva, devem interagir com a enzima PGHS, através de ataque nucleofílico ao C olefínico ou a carbonila do anel imídico. A ligação dupla é importante para a atividade analgésica, mas não é fundamental. Uma primeira interação não covalente, de acordo com mecanismo já proposto, ocorre com a Arginina protonada. Esta interação desempenha um papel importante na determinação da atividade de compostos sulfonados, já que estes apresentam pDI50 superior aos compostos “parentes”. Após esta interação, que deve posicionar a molécula no sítio receptor, uma segunda interação covalente ocorre entre a Tyr e o anel imídico, através de ataque nucleofílico no C olefínico ou na carbonila. Estudos sobre a cinética de abertura do anel imídico para avaliar a possibilidade de ataque à carbonila e de docking para obter mais informações sobre a interação entre o fármaco e o receptor são necessários para confirmar as propostas de mecanismo de ação. |
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Instituição de fomento: CNPq
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Palavras-chave: CoMFA; antinociceptivo; compostos imídicos. |
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| Anais da 58ª Reunião Anual da SBPC - Florianópolis, SC - Julho/2006 |
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