60ª Reunião Anual da SBPC

INTRODUÇÃO:

Recentemente, na Universidade Federal de Mato Grosso do Sul, foi criado o Grupo de Pesquisa Química do Glicerol, o qual tem como principal objetivo o estudo da conversão desta pequena e versátil molécula em uma variedade de produtos químicos de alto valor agregado, pois, em um futuro bem próximo, esta matéria-prima será abundante e mais barata, em virtude da produção de biodiesel em grandes quantidades no Brasil e no Mundo. Neste trabalho, o interesse está focalizado em desenvolver, a partir do glicerol, uma rota de síntese do propranolol em sua forma racêmica (fármaco quiral muito utilizado para tratamento de hipertensão arterial e doenças cardíacas), visando estendê-la para a síntese assimétrica deste fármaco.

METODOLOGIA:

As reações foram efetuadas no Laboratório de Pesquisa-4, do Departamento de Química da UFMS. Foi usada aparelhagem normal de laboratório (vidraria comum como balões, funis de separação etc). As purificações foram realizadas por cromatografia em coluna de sílica gel. As estruturas dos compostos foram confirmadas por dados espectroscópicos de RMN de 1H e de 13C obtidos através de um espectrômetro da Bruker 300 MHz. Procedimentos: i) Preparação do isopropilidenoglicerol (2): Foi preparado conforme método descrito na literatura (Org. Synt. Col. 3, p. 502)- Rendimento: 90%. ii) Composto 3: Em um balão de 50 mL, adicionou-se 0,13 g (1 mmol) do composto 2, 10 mL de CH2Cl2, e cerca de 1,3 mL de piridina. A mistura foi resfriada com banho de gelo e água e, sob agitação, acrescentou-se, 0,28 g (1,5 mmol) de p-TsCl. Rendimento: 70%. iii) Composto 4: Adicionou-se a um balão 0,19 g do composto 3 (0,7 mmol),1mL de DMSO, 0,12 g de α-Naftol (0,84 mmol) e 0,15 g de K2CO3 (1,1 mmol). A mistura foi agitada e aquecida a 60-80 oC por 16 horas com banho de água, com temperatura 70 °C. Rendimento: 65%. iv) Composto 5: O composto 4 foi solubilizado em metanol e quantidade catalítica de ácido p-toluenossulfônico foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 10 horas. Rendimento: 75%. v) Composto 6: Para 1 mmol (0,218 g) do glicol 5 adicionou-se cerca de 10 mL de CH2Cl2 e 1,3 mL de piridina, sob agitação em banho de gelo por 20 min. Em seguida, acrescentou-se p-TsCl (0,2 g, 2 mmol). Rendimento: 76%.

RESULTADOS:

A rota de síntese proposta consiste em 7 etapas reacionais, partindo-se do glicerol (1). Na primeira etapa, preparou-se isopropilidenoglicerol (2) conforme método descrito na literatura (Org. Synt. Col. 3, p. 502), com 90% de rendimento. Na seqüência, o composto 2 foi tratado com cloreto de tosila (p-TsCl) em diclorometano e piridina, formando-se o tosilato correspondente 3 (70% de rendimento) o qual, por sua vez, foi tratado com alfa-naftol em DMSO e K2CO3. Com este tratamento o grupo tosila foi substituído por um grupo naftilóxi, obtendo-se o composto aromático 4 (65% de rendimento). Após a adição do grupo aromático, as hidroxilas da substância 4 foram desprotegidas através da reação com ácido p-toluenossulfônico em metanol obtendo-se o glicol 5, com 75% de rendimento. A seguir o álcool primário do composto 5 foi tosilado por tratamento com 2 eq. de p-TsCl em piridina e diclorometano, obtendo-se o tosilato 6, com 76% de rendimento. Esta reação não se processou com apenas um equivalente de o-TsCl, nem com aquecimento, sendo necessário utilizar dois eq.. A baixa reatividade do glicol 5 frente à tosilação, quando comparado com o álcool 2, se deve provavelmente ao efeito estérico oferecido pelo grupo naftilóxi. O tratamento do tosilato 6 com isopropilamina, seguido de adição de HCl gasoso serão as duas últimas etapas previstas e deverão nos fornecer o cloridrato de propranolol desejado.

CONCLUSÕES:

A rota de síntese proposta está sendo executada sem maiores problemas e permitirá a síntese racêmica do cloridrato de propranolol. Até o momento, foram realizadas com sucesso cinco das 7 etapas previstas, permitindo obter um intermediário avançado (tosilato 6). O produto final desejado será obtido após reação do tosilato 6 com isopropilamina, seguido de tratamento da amina resultante com HCl gasoso.

Instituição de fomento: FUNDECT-MS, CPq-PROPP-UFMS, CAPES-PET

Trabalho de Iniciação Científica

Palavras-chave: Glicerol, Propranolol, Síntese Orgânica

E-mail para contato: deborahjeffery@gmail.com