60ª Reunião Anual da SBPC

INTRODUÇÃO:

A Epilepsia de Lobo Temporal Mesial (ELTM) apresenta alta relevância clínica devido à sua prevalência elevada na população e à alta proporção de pacientes que são refratários ao tratamento com drogas anti-epilépticas (DAEs). Uma hipótese para explicar essa refratariedade sugere que fatores farmacogenéticos possam estar envolvidos no processo. Assim, variações genéticas, como polimorfismos de um único nucleotídeo (SNPs), presentes em genes que codificam canais iônicos e transportadores de fármacos, podem ser responsáveis pela resposta diminuída às DAEs e, conseqüentemente, refratariedade ao tratamento. Isto posto, o objetivo do projeto foi avaliar se SNPs presentes em genes transportadores de fármacos (família ATP-binding cassette: ABCB1, ABCC2, ABCC4 e RLIP76-ralA-binding-protein1) e genes de canais iônicos (SCN11A–Na+channel subunidade α; CACNA1B–Ca+2channel subunidade α1B) influenciam na resposta ao tratamento medicamentoso em pacientes com ELTM.

METODOLOGIA:

Foram escolhidos 22 dbSNPs: ABCB1: rs2235039(G/A), rs9282564(A/G), rs2229109(G/A), rs3213619(T/C), rs2032586(G/A); ABCC2: rs2273697(A/G), rs2756109(G/T), rs2756104(C/T), rs3740065(T/C), rs3740066(C/T), rs3740067(C/G); ABCC4: rs2274407(C/A); RLIP76-ralA-binding-protein1: rs12680(G/C), rs12454987(A/G), rs8092935(C/A), rs1813100(G/A), rs11559053(A/G), rs1049553(C/T), rs329007(A/G), rs28552921(G/A); SCN11A–Na+channel subunidade α: rs2298771(A/G); CACNA1B–Ca+2channel subunidade α1B: rs4422842(G/C). Os critérios na escolha dos SNPs foram a) SNPs validados pelo Projeto HapMap (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=snp) e Applied Biosystems (TaqMan® Validated SNP Genotyping Assays), b) heterozigozidade acima de 20%, c) preferencialmente SNPs funcionais em regiões exônicas. A genotipagem foi feita pela metodologia de PCR em Tempo Real, sistema TaqManTM(Applied Biosystems). Até o momento participaram do estudo 170 pacientes com ELTM, os quais são provenientes do HC-UNICAMP, Hospital da PUCCAMP e do posto de saúde municipal Ouro Verde. Eles foram divididos em dois grupos: pacientes que são refratários (100 pacientes) e pacientes que respondem adequadamente às DAEs (70 pacientes). A significância da associação alélica e genotípica foi avaliada por regressão logística.

RESULTADOS:

As freqüências genotípicas encontram-se em equilíbrio de Hardy-Weinberg nos dois grupos de pacientes. Foram estudados SNPs presentes em exons, introns e em região 5’UTR dos genes. A análise por regressão logística demonstrou uma associação significativa entre o SNP intrônico rs3740067(C/G) do gene ABCC2 e a farmacoresistência às DAEs: p<0.0001/ OR = 4.09 (95% CI:2.5–6.6 (p<0.0001). Pacientes que apresentam o genótipo de predisposição (alelo C) tem um risco 4 vezes maior de apresentar refratariedade ao tratamento medicamentoso. Uma hipótese é que o polimorfismo afete a expressão e/ou atividade do gene ABCC2, um transportador de fármacos, diminuindo a quantidade de DAEs que atinge o seu sítio de ação no sistema nervoso central.

CONCLUSÕES:

Foi encontrada uma associação significativa entre a presença do alelo não selvagem (alelo C) no SNP rs3740067(GàC) do gene ABCC2 e a refratariedade às DAEs. Esses resultados indicam uma predisposição genética a farmacoresistência na ELTM. No entanto, a refratariedade é uma característica multifatorial, sendo necessários maiores estudos para que os resultados possam ter aplicação clínica.

Instituição de fomento: Fapesp e CNPq

Trabalho de Iniciação Científica

Palavras-chave: Farmacogenômica, Epilepsia, Drogas anti-epilépticas

E-mail para contato: kmsfarma@fcm.unicamp.br