60ª Reunião Anual da SBPC

INTRODUÇÃO:

A leucemia mielóide aguda (LMA) é uma doença heterogênea e de etiologia desconhecida. A exposição ambiental ao benzeno e aos hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (HAPs) do tabaco tem papel na fisiopatologia da doença. O benzeno é metabolizado a quinonas altamente tóxicas. A NAD(P)H:quinona oxidoredutase (NQO1) é uma enzima capaz de manter essas quinonas em sua forma não tóxica, o que sugere que possa desempenhar um papel importante na prevenção da doença. O polimorfismo C609T no gene NQO1, que a codifica, determina a troca de uma citosina por uma timina na posição 609 da cadeia do DNA, resultando na inativação da proteína. Já os HAPs são ativados a produtos ainda mais tóxicos pela enzima CYP1A1 do sistema dos citocromos P450. São vários os polimorfismos já descritos no gene CYP1A1. Um polimorfismo na posição 6235 da cadeia de DNA determina a troca de uma timina por uma citosina e quando presente, corresponde ao alelo 6235C. Um outro polimorfismo do gene, o A4889G, determina a troca de uma adenina por uma guanina na posição 4889 do éxon 7 do gene e a substituição de uma isoleucina por uma valina na proteína codificada. Ambos resultam em produção de enzima com maior atividade na ativação de carcinógenos. As doenças relacionadas ao tabagismo e as doenças ocupacionais constituem importantes problemas de saúde em nosso país. O objetivo deste estudo foi o de avaliar os papéis desses polimorfismos gênicos no risco de LMA em indivíduos da região leste do Estado de São Paulo.

METODOLOGIA:

DNA genômico foi obtido de amostras de sangue periférico de 133 pacientes com LMA e 133 controles do Hemocentro da Unicamp por meio de técnica de extração com cloreto de lítio e proteinase K. Os éxons de interesse foram amplificados por meio da reação em cadeia da polimerase (PCR) e foram analisados por meio de digestão enzimática. O significado estatístico das diferenças entre grupos foi obtido por meio do teste do qui-quadrado ou Fisher. As razões das chances (OR) foram calculadas considerando intervalos de confiança (IC) de 95% e ajustadas por raça, sexo e idade.

RESULTADOS:

Foram analisados 133 pacientes com LMA atendidos no Hemocentro da Unicamp (idade mediana: 47 anos, variação: 11-89 anos; 63 do sexo feminino e 70 do sexo masculino; 116 caucasóides, 17 negróides). O grupo controle foi formado por 133 doadores de sangue (idade mediana: 53 anos, variação: 25-60 anos; 63 do sexo feminino e 70 do sexo masculino; 116 caucasóides, 17 negróides) da mesma região, visando estimar a freqüência dos genótipos de indivíduos que procuram assistência médica em nosso hospital. As freqüências dos genótipos variantes combinados NQO1 609 TT e CT (41,4% vs 28,6%; P= 0,044) e CYP1A1 6235 CC e TC (51,1% vs 28,6%; P= 0,002) foram maiores em pacientes do que em controles. Portadores do alelo NQO1 609T estiveram sob risco 1,7 (IC 95%: 1,01-2,88) vezes maior de LMA do que os com o genótipo selvagem. Indivíduos com o alelo CYP1A1 6235C estiveram sob risco de LMA 2,7 (IC 95%: 1,61-4,69) vezes maior do que os com o genótipo selvagem. Já as frequências combinadas dos genótipos variantes do polimorfismo CYP1A1 A4889G, AG + GG, foram similares em pacientes e controles (43,6% vs 30,8%, P=0,100). Indivíduos com os genótipos distintos estiveram sob riscos similares de LMA. Observamos ainda, que a frequência combinada dos genótipos variantes NQO1 609 TT e CT e CYP1A1 6235 CC e TC e 4889 GG e AG em pacientes com LMA foi maior do que em controles (8,3% vs 1,5%; P< 0,001). Portadores dos três alelos variantes estiveram sob risco 11,75 (IC 95%: 2,40-57,61) vezes maior de LMA do que aqueles com os com os genótipos selvagens dos genes.

CONCLUSÕES:

Esse estudo apresenta evidências preliminares de que a ausência hereditária das vias de metabolização de carcinógenos das enzimas NQO1 e CYP1A1 podem constituir importantes determinantes da ocorrência de LMA em nosso meio.

Instituição de fomento: CNPq

Trabalho de Iniciação Científica

Palavras-chave: LMA, CYP1A1, NQO1

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