60ª Reunião Anual da SBPC

INTRODUÇÃO:

A asma é uma inflamação crônica das vias aéreas pulmonares que afeta milhões de pessoas no mundo. Apesar do amplo arsenal terapêutico disponível, a prática médica restringe-se fundamentalmente ao uso de duas classes de medicamentos, os antiinflamatórios esteroidais e os broncodilatadores do tipo β2 adrenérgicos, cujos benefícios são reconhecidamente limitados pelos inúmeros efeitos destes adversos. O Rolipram e outros inibidores de PDE4 são capazes de prevenir o recrutamento e ativação de células inflamatórias, além de inibir a hiperplasia e hipertrofia de células estruturais. Em modelos de asma, os inibidores de PDE4 reduzem o infiltrado eosinofílico e a resistência das vias áreas de animais ativamente sensibilizados. Entretanto, vários inibidores de PDE4 vêm sendo testados no tratamento da asma, mas com resultados desanimadores. A maioria destes inibidores apresenta uma propensão em causar náuseas e vômitos, efeitos que limitam o uso clínico destes fármacos. O presente estudo teve como objetivo investigar o efeito antiespamódico do composto LASSBio 965, análogo do rolipram, tendo por base o sistema de anéis isolados de traquéia (estudo ex vivo) e o broncoespasmo em camundongos não anestesiados e não imobilizados (estudo in vivo).

METODOLOGIA:

No estudo ex vivo foram utilizados ratos Wistar previamente sensibilizados ou não com 50 µg ovoalbumina. O segmento traqueal foi isolado e dividido em cerca de quatro fragmentos. Foram introduzidas duas hastes de sustentação na luz do anel traqueal, numa das quais fixou-se ao cilindro traqueal sendo a outra ligada ao transdutor isométrico conectado a um sistema de digitalização e registro de dados. No final do período de equilíbrio, a resposta ao carbacol (2,5 µM) foi realizada. Esses fragmentos foram pré-tratados por 10 min com o LASSBio 965 e, depois foram contraídos com 100 µM de ovoalbumina para avaliação da contração anafilática. A contração não-anafilática foi induzida por concentrações crescentes de carbacol ou serotonina. Todas as respostas foram expressas como percentagem da resposta máxima induzida por carbacol. O broncoespamo foi avaliado pelo método não invasivo de plestimografia barométrica de corpo inteiro. Depois de 1 e 3 h do tratamento oral com LASSBio 965, os animais foram aerolizados com PBS ou metacolina (6, 12 ou 25 mg/mL). Os resultados foram registrados como valores de Penh.

RESULTADOS:

O tratamento com o composto LASSBio 965 (10^-7-10^-3 M) inibiu significativamente a contração anafilática, atingindo 100% de bloqueio na maior concentração. O composto (10 e 100 µM) inibiu também a contração induzida por 5-HT (10^-8–3x10^-5 M), bem como aquela dependente da adição de Ca²⁺ no meio externo, em condições de despolarização K⁺(60 mM). Dentre as possibilidades para explicar a atividade antiespasmódica do composto LASSBio 965 estaria: (i) ação de bloqueio não competitivo ao nível do receptor de 5-HT; (ii) ação estabilizadora de mastócitos, diminuindo a liberação de substâncias pró-espasmódicas e, por conseguinte, a contração anafilática; (iii) ação sobre canais de cálcio presentes na célula muscular lisa e/ou funções intracelulares associadas com os níveis intracelulares de cálcio; (iv) combinação destas ações. Entretanto, o tratamento com o composto LASSBio 965 não inibiu o espasmo traqueal causado por carbacol, bem como falhou em proteger o broncoespasmo colinérgico em camundongos, sugerindo que este composto apresenta propriedades antiespamódicas seletivas.

CONCLUSÕES:

Os resultados revelam que o composto LASSBio 965 é um inibidor do espasmo traqueal anafilático. Este efeito poderia resultar de um bloqueio da liberação de substâncias proespasmódicas por parte dos mastócitos teciduais sensibilizados e/ou do influxo de cálcio na célula muscular lisa e mastócitos. Visto que o efeito contráctil de 5-HT, mas não o de carbacol, foi sensível ao tratamento com LASSBio 965, com redução do efeito máximo, acreditamos que uma ação do tipo bloqueio não competitivo sobre receptores de 5-HT não pode ser descartada. Novos experimentos precisam ser realizados para uma melhor definição acerca da potencial relevância do composto LASSBio 965 como agente antialérgico.

Instituição de fomento: CNPQ, FAPERJ, IM-INOFAR, Processo: CNPq 420.015/2005-1

Trabalho de Iniciação Científica

Palavras-chave: Asma, fosfodiesterase 4 (PDE4), órgão isolado

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