61ª Reunião Anual da SBPC
A. Ciências Exatas e da Terra - 4. Química - 7. Química Orgânica
SÍNTESE DE DERIVADOS FLUORADOS DA ISONIAZIDA
Núbia Boechat 1
Jorge Luiz de Oliveira Domingos 1
Frederico Silva Castelo Branco 1
1. Fundação Oswaldo Cruz - Instituto de Tecnologia em Fármacos / FIOCRUZ
INTRODUÇÃO:
A tuberculose, causada pelo bacilo Mycobacterium tuberculosis, é a principal doença infecciosa no mundo. Os principais fármacos atualmente utilizados no tratamento da tuberculose foram desenvolvidos entre as décadas de 50 e 70. A Isoniazida (INH) é um dos fármacos mais ativos e empregados na terapia. Dois aspectos são muito importantes na potência da ação da INH: a biodisponibilidade e o caráter lipofílico. Uma estratégia para manter a biodisponibilidade da INH elevada é a prevenção da N-acetilação. Já a lipofilicidade é aumentada pela adição de átomos de flúor na molécula o que facilita a sua difusão através da parede celular do bacilo, uma estrutura lipofílica. Este projeto tem como objetivo a síntese e a avaliação farmacológica de derivados fluorados da INH. As modificações estruturais dos derivados propostos foram planejadas para permitir uma maior biodisponibilidade do fármaco, através da adição de grupos de proteção no nitrogênio terminal da INH, prevenindo a N-acetilação e também, visando aumentar a lipofilicidade do composto, através da introdução de átomos de flúor. A avaliação farmacológica dos análogos propostos será efetuada em colaboração com pesquisadores do Instituto de Pesquisa Clínica Evandro Chagas (IPEC).
METODOLOGIA:
Os derivados propostos na rota A são sintetizados pelo ataque nucleofílico da INH às acetilisatinas e aos gem-dilfluoroxoindois. Estes últimos são preparados a partir das acetilisatinas que são fluoradas com dietilamino trifluoreto de enxofe (DAST). As acetilisatinas são obtidas através da N-acetilação das isatinas correspondentes, que podem contém Cloro, Metil e Flúor como substituintes na posição 5. As isatinas podem ser comerciais ou obtidas pelo método de Sandmeyer. Já as moléculas propostas na rota B são sintetizadas pela reação de formação de hidrazonas entre aldeídos alfa-diflúor-fenilacéticos, 2,4 substituídos ou não, e a Isoniazida. Os aldeídos são preparados pela reação de acilação de Friedel-Crafts entre os anéis aromáticos meta-diflúor-substituídos ou não e o cloreto de cloro-acetila, com posteriores reações de substituição nucleofílica, gem-difluoração, desproteção da hidroxila e seguida oxidação da mesma, levando aos aldeídos desejados.
RESULTADOS:
A rota A foi iniciada com a obtenção apenas da 5-flúor-isatina, pois as demais já se encontravam disponíveis no laboratório. Em seguida, foram realizadas as N-acetilações das mesmas com rendimentos entre 82% a 90%, exceto no caso da 5-flúor-isatina, para a qual obteve-se 40% de rendimento, que será otimizado. As N-acetilisatinas podem reagir diretamente com a isoniazida para formar os produtos de abertura do anel heterociclo ou podem ser fluoradas com DAST para formar os gem-difluoroxoindois. Estes últimos reagem com a isoniazida para formar os produtos de abertura do anel, porém contendo um grupo CF2 benzílico. Os gem-difluoroxoindois foram obtidos em rendimentos entre 43% a 65% e estes foram utilizados na síntese dos derivados gem-difluorados de isoniazida. A síntese dos demais derivados está em andamento. A rota B foi iniciada com a síntese das cloro-acetofenonas substituídas ou não, obtidas em altos rendimentos. Em seguida, foi iniciada a etapa de substituição do cloro para o grupo acetato, porém, o produto não foi obtido nas condições testadas, assim, a realização desta etapa está em análise.
CONCLUSÃO:
A obtenção da 5-flúor-isatina foi satisfatória. A gem-difluoração das acetilisatinas foi efetiva. Embora obtidos em quantidades suficientes para análise farmacológica, a síntese dos derivados obtidos precisa ser otimizada. O método de obtenção das cloro-acetofenonas foi efetivo. As metodologias sintéticas de formação dos acetatos de acetofenona precisam ser revistas.
Instituição de Fomento: Fiocruz/Farmanguinhos
Palavras-chave: Isoniazida, Derivados, Tuberculose .