62ª Reunião Anual da SBPC
D. Ciências da Saúde - 2. Medicina - 3. Clínica Médica
ESTATINAS: UM NOVO MECANISMO DE AÇÃO ANTIINFLAMATÓRIA
Íkaro Breder 1
Andressa Coope 1
Daniela Razolli 1
Marciane Milanski 1
Lício Augusto Velloso 1
1. Dpto. de Clínica Médica, Fac. de Ciências Médicas, UNICAMP
INTRODUÇÃO:
A Aterosclerose é uma das doenças mais prevalentes no mundo, caracterizada pela formação de ateromas em artérias de médio e grande calibre, comprometendo seu fluxo sanguíneo. O processo inflamatório está presente em todas as etapas de formação destas placas de gordura, com produção de mediadores inflamatórios e migração de macrófagos que constituirão as células esponjosas. O retículo endoplasmático (RE) é uma organela responsável pela síntese e processamento de proteínas. Diversas condições, capazes de causar sofrimento celular, induzem estresse de RE (ERE), definido como perda da capacidade do RE em coordenar a síntese, o arranjo estrutural e a secreção de proteínas numa célula. Tal processo está presente na ativação de macrófagos em locais de alta concentração lipídica, sendo inicialmente um mecanismo de adaptação do retículo endoplasmático à inflamação. Porém, isso resulta em maior produção de citocinas pró-inflamatórias e atração de leucócitos, podendo culminar em apoptose celular e, conseqüentemente, aumento da instabilidade de placas ateroscleróticas. As estatinas, inibidoras da HMG-CoA redutase, atuam na inibição da síntese do colesterol e na diminuição da produção de citocinas pró-inflamatórias. Como um dos fenômenos mais importantes observados no tratamento com estatinas é a modulação do metabolismo lipídico e a redução do processo inflamatório, aventamos a hipótese de que as estatinas reduziriam a inflamação por diminuição de ERE.
METODOLOGIA:
Por meio de ensaios de imunoblot e Reação em Cadeia da Polimerase (PCR), avaliamos a via de sinalização de Estresse de Retículo Endoplasmático (ERE) em macrófagos da linhagem THP1 humanos expostos aos tratamentos com ácidos graxos esteárico na dose de 100 micromolar, ou palmítico na dose de 200 micromolar, na presença das estatinas sinvastatina (lipossolúvel) e pravastatina (hidrossolúvel). Em etapa seguinte, avaliamos a expressão da proteína marcadora de ERE, p-EIF2alfa, na aorta de modelo animal de aterosclerose, camudongos deficientes do receptor de LDL, LDL (-/-), divididos em dois grupos: tratados com dieta contendo 40% de lipídios ou tratados com a mesma dieta adicionada a pravastatina na dose 15 mg/kg.dia, durante dez dias. Ao final do período, a aorta foi obtida e marcada com anti-p-EIF2alfa e anti-F4/80. Co-imunolocalização da p-EIF2alfa e do F4/80 foi utilizada para quantificação de área a partir do Image-J software.
RESULTADOS:
As estatinas se mostraram eficazes em reduzir ERE, tanto na presença de ácido graxo palmítico quanto esteárico, observado pela redução da expressão de proteínas marcadoras de ERE (pPERK,pEIF2alfa, XBP1 e GRP78). Em modelos animais, observamos redução considerável da expressão da proteína marcadora de estresse de retículo, p-EIF2alfa, na presença de pravastatina.
CONCLUSÃO:
De acordo com os resultados, as estatinas são eficazes em reduzir o ERE in vitro, em macrófagos da linhagem THP1 humanos, ou em modelos animais, camundongos deficientes do receptor de LDL, principalmente em resposta a pravastatina. Isso representa um novo mecanismo de ação para essa classe de drogas dentro dos denominados efeitos pleiotrópicos antiinflamatórios, sugerindo uma possível nova indicação terapêutica.
Instituição de Fomento: FAPESP
Palavras-chave: Aterosclerose, Estatinas, Macrófagos.