62ª Reunião Anual da SBPC

D. Ciências da Saúde - 5. Farmácia - 4. Farmacotecnia

EFEITO DO PH E DA TRIETANOLAMINA NA COMPLEXAÇÃO DE CLORPROPAMIDA COM β-CICLODEXTRINA

Gabriel Azevedo de Brito Damasceno 1 Ktarina Dantas de Moura Nobre 1 Fernanda Nervo Raffin 1 Arnóbio Antônio da Silva Júnior 1

1. Universidade Federal do Rio Grande do Norte

INTRODUÇÃO:

A clorpropamida (CLP) é um fármaco do grupo das sulfoniuréias de primeira geração que aumentam a secreção de insulina por células beta ainda em atividade através da redução dos níveis séricos de glucagon e fechamento dos canais de potássio ATP - dependente nos tecidos extrapancreáticos. O Sistema de Classificação Biofarmacêutica classifica a CLP na Classe II (baixa solubilidade aquosa e alta permeabilidade às membranas), portanto, se faz necessário a utilização da tecnologia disponível, como a inclusão da CLP em complexos com ciclodextrina (CD), para melhorar a baixa solubilidade e conseqüentemente o tempo de dissolução. As CDs pertencem a um grupo de oligossacarídeos e existem sob a forma de três formas naturais: α, β e γ, que possam por modificações químicas dar origem a outros tipos com propriedades diferentes. Apresentam hidroxilas voltadas para o exterior e uma camada hidrofóbica interna, sendo bastante solúveis em água e tendo na sua cavidade hidrofóbica, a capacidade de abrigar moléculas também hidrofóbicas. O objetivo deste trabalho é avaliar, através das Isotermas de Solubilidade propostas por Higuchi & Connors, o comportamento da complexação da CLP com β-CD e o efeito combinado do pH e da trietanolamina.

METODOLOGIA:

O efeito da β-CD na solubilidade aquosa da CLP foi estudado na ausência de trietanlonamina (TEA) em três níveis de pH diferentes (3,0; 4,5 e 7,4) e na presença de TEA. Na ausência, quantidades em excesso de CLP foram adicionadas água com diferentes concentrações de β-CD (0,0; 2,5; 5,0; 7,5; 10; 12,5 e 15mM). Na presença de TEA 10%, a CLP foi submetida ao mesmo gradiente de concentração de β-CD. Os tubos lacrados foram acondicionados em banho termostatizado a 25ºC ± 2ºC durante 72h, e sonicadas em banho de ultrassom durante 15 minutos em intervalos de 12horas para que atingisse o equilíbrio. Ao fim das 72h, as amostras foram filtradas através de membranas (0,45nm), tiveram o pH mensurado e foram diluídas até os limites estabelecidos pela curva padrão e analisadas por espectrofometria UV em λ=232nm. Depois de calcular a concentração de fármaco solúvel. Utilizando a metodologia previamente validada, foi construído o diagrama de solubilidade, foi identificado a estequiometria dos complexos formados e calculada a constante de associação.

RESULTADOS:

Os resultados obtidos dos estudos de solubilidade indicaram um aumento da solubilidade nos três diferentes pH estudados (3,0; 4,5 e 7,4). Todos os diagramas apresentaram configuração linear do tipo AL, caracterizando a estequiometria de 1:1 e tiveram suas constantes calculadas em KpH 3,0 igual a 223,667M-1, KpH 4,5 igual a 175,665M-1 e KpH 7,4 igual a 21,3M-1. Os estudos realizados indicaram uma solubilidade aquosa média da CLP em 0,542mM. Na presença da concentração máxima de β-CD (15mM), a solubilidade foi: 1,903, 1,913 e 47,078 mM, para os valores estudados de pH 3,0, 4,5 e 7,4, respectivamente. Nota-se que a complexação da CLP com a β-CD levou a um aumento de cerca de quatro vezes na solubilidade do fármaco, em ambos os pH ácidos. Em pH fisiológico, houve um aumento muito maior da solubilidade, porém, o baixo valor da constante de estabilidade calculada evidencia que esse aumento foi proporcionado possivelmente pela ionização do fármaco em pH fisiológico e não efetivamente pela formação de complexos.

CONCLUSÃO:

Os resultados experimentais obtidos neste trabalho demonstram o aumento da solubilidade aquosa da CLP, que pode ser explicado devido à formação de um complexo de inclusão, do tipo solúvel e com estequiometria 1:1 entre a CLP e a β-CD. O estudo em diferentes pH demonstrou que a variação estudada a faixa ácida não proporcionou influência significativa na solubilidade. Portanto, o pH 4,5 foi escolhido para os estudo subseqüentes, uma vez que não há a necessidade de correção de pH.

Instituição de Fomento: PROPESQ-REUNI-UFRN (DAMASCENO, GAB); CNPq (Nº processo 479195/2008).

Palavras-chave: Clorpropamida, Complexação, Solubilidade.