62ª Reunião Anual da SBPC

C. Ciências Biológicas - 1. Biofísica - 3. Biofísica Molecular

UM PROCESSO SEQUENCIAL DE OTIMIZAÇÕES CLÁSSICAS E QUÂNTICAS NA DETERMINAÇÃO DE ESTRUTURAS MÍNIMAS

Jonas Ivan Nobre Oliveira 1 José Xavier de Lima Neto 2 Jefferson Caio de Lima 2 Eudenilson Lins de Albuquerque 3 Umberto Laino Fulco 4

1. Mestrando - Departamento de Biofísica e Farmacologia/UFRN 2. Iniciação Científica - Departamento de Biofísica e Farmacologia/UFRN 3. Prof. Dr. - Departamento de Biofísica e Farmacologia/UFRN 4. Prof. Dr./Orientador - Departamento de Biofísica e Farmacologia/UFRN

INTRODUÇÃO:

Algumas doenças são provocadas por proteínas defeituosas que se agragam intensamente formando fibras (peptídeos amilóides insolúveis), culminando em distúrbios metabólicos, como é o caso do Alzheimer, Parkinson e doenças priônicas. Assim, a compreensão da formação de arranjos protéicos fibrilares e de suas propriedades estruturais e eletrônicas é essencial para o desenvolvimento de fármacos e compreensão da dinâmica de tais doenças. Nesse trabalho, objetivamos desenvolver um protocolo eficaz para determinação in silico de conformações espaciais de menor energia de três oligopeptídeos a serem utilizados como modelos na pesquisa da natureza fibrosa de certas proteínas. No caso, estudaram-se dois oligopeptídeos fibrosos e um não-fibroso, cada um com 21 aminoácidos organizados em três cadeias alfa-hélice: alfa3 nativa [3x(Leu-Glu-Thr-Leu-Ala-Lys-Ala)], 5Q-alfa3 [3x(Leu-Glu-Thr-Leu-Gln-Lys-Ala)] e 7Q-alfa3 [3x(Leu-Glu-Thr-Leu-Ala-Lys-Gln)].

METODOLOGIA:

A partir da Modelagem Molecular, três ciclos sequenciais de minimização energética foram realizados, objetivando encontrar conformações espaciais reais representativas dos três modelos. Primeiro, simulações de recozimento simulado foram configuradas para efetivação de 20 ciclos de aquecimento e resfriamento entre as temperaturas de 300K e 3000K, totalizando 80.000 passos de dinâmica molecular; utilizando o forcefield COMPASS, juntamente com o algoritmo de minimização Gradiente Conjugado. Posteriormente, simulações semi-empíricas foram desenvolvidas a partir de aproximações pelo método AM1 e cálculos restritos RHF. Por fim, cálculos baseados na Teoria do Funcional de Densidade com o potencial de correlação externa PBE e convergência energética de 1 × 10-5 Ha, força máxima de 0.002 HaÅ-1 e deslocamento máximo de 0.005 Å entre os ciclos de otimização determinaram a representação final de energia mínima de cada oligopeptídeos.

RESULTADOS:

Os processos de otimização estrutural foram eficientes em predizer as conformações de menor energia em todos os três oligopeptídeos em estudo. Das três etapas de otimização, destaca-se as minimizações decorrentes da mecânica quântica, precisamente da teoria do funcional da densidade, que apresentou trajetórias perfeitas de convergência.

CONCLUSÃO:

A partir desse estudo, modelos confiáveis dos oligopeptídeos alfa3-nativa, 5Q-alfa3 e 7Q-alfa3 foram gerados a partir de uma metodologia altamente eficaz, que unificou sequencialmente simulações de otimização baseadas nas teorias-chaves que regem os processos da modelagem molecular. A partir dessas representações estruturais, será possível estudos de caracterização eletrônica que esclarecerão o porquê do dobramento da 5Q-alfa3 em uma conformação enovelada, diferentimente da 7Q-alfa3 que perde completamente essa natureza apenas em decorrência da substituição do aminoácido alanina pela glutamina.

Instituição de Fomento: CAPES e CNPq

Palavras-chave: oligopeptídeos, modelagem molecular, otimização estrutural.