63ª Reunião Anual da SBPC

C. Ciências Biológicas - 1. Biofísica - 3. Biofísica Molecular

AVALIAÇÃO COMPUTACIONAL DE INTERAÇÃO DO RECEPTOR DE ESTROGÊNIO E COMPOSTOS DA CLASSE METANONA

Munira Ortale Zogaib 1 Camila Santos Suniga 2 Wivirkins Nogueira Maciel 1 Sérgio Leandro Espindola Preza 1 Marcos Vinícius Rifon Garcia 1 Marcos Serrou do Amaral 3

1. Lab. de Modelagem Molecular - UFMS 2. Depto. de Química – CCET - UFMS 3. Professor Orientador – Lab. de Modelagem Molecular – UFMS

INTRODUÇÃO:

Mais da metade dos carcinomas mamários em humanos são hormônios dependentes, ou seja, expressam receptores de estrogênio, sendo regulado por hormônios esteróides e respondem a terapia antiestrogênica. A ação dos antiestrogênicos ocorre pela ligação a sítios do receptor do estradiol de forma competitiva. O estudo da interação de substâncias com esses receptores ajuda na elaboração de novos compostos candidatos a fármacos com atividade antiestrogênica. O docking molecular prediz como moléculas pequenas ou candidatos a fármacos ligam-se a um receptor de estrutura 3D conhecida, podendo fazer um estudo da interação dos mesmos. O objetivo deste trabalho foi realizar estudos teórico-computacionais através do docking molecular, com compostos candidatos a fármaco da classe metanona de atividade antiestrogênica frente ao domínio de ligação do receptor de estrogênio de células tumorais mamárias, avaliando a interação do complexo proteína-ligante.

METODOLOGIA:

Os estudos de docking molecular foram realizados utilizando-se o programa Autodock 4.2, com bioreceptor rígido e ligantes flexíveis. A proteína estudada e selecionada foi o domínio de ligação (LBD) da cadeia “A” do receptor de estrogênio alfa (RE-alfa), complexado com o estradiol. Ela foi obtida do site Research Collaboratory for Structural Bioinformatics - ProteinData Bank, código PDB: 1A52. Os ligantes utilizados foram: 3,4',5-trihidroxibenzofenona (ligante 1), 2-hidroxi-5-clorobenzofenona (ligante 2) e o ligante cristalografado estradiol, para comparar os resultados com os primeiros ligantes. A preparação dos mesmos foi feita desenhando as respectivas moléculas através do programa Ghemical e a otimização geométrica foi feita através do programa Gaussian com o método semi-empírico PM3. No programa Autodock, em cada ligante calculou-se cargas pelo método Gasteiger e para o receptor, adicionou-se cargas de Kollman. Para determinar a qualidade de ligação ligante-receptor utilizou-se o Algoritmo Genérico Lamarkian. Com o programa VMD, foi feita a análise visual dos resultados de docking, através de medidas das distâncias interatômicas e orientação dos ligantes no sítio ativo da proteína.

RESULTADOS:

O estradiol interage com os seguintes aminoácidos: Glu353, Arg394, His524, realizando ligações de hidrogênio obtida através do programa PDBsum. Para cada ligante proposto foram obtidas dez conformações distintas baseadas no algoritmo genérico Lamarckiano. A conformação de interesse é a que possui menor energia (melhor encaixe) e provavelmente a conformação obtida no complexo proteína-ligante. No docking do ligante 1, observou-se ligações com os mesmos aminoácidos que interagem com o estradiol, com exceção do aminoácido His524, porém o mesmo ficou próximo do ligante. No docking do ligante 2, observou-se que apenas o aminoácido His524 teve em comum com as interações com o estradiol. Outras interações foram com o aminoácido Met343 e Leu346. Foi feita a análise de sobreposição dos ligantes com o estradiol. O anel aromático do ligante 1 se sobrepôs parcialmente ao anel aromático do estradiol e, o oxigênio da hidroxila da posição 3 mostra-se praticamente do lado do oxigênio da hidroxila do estradiol. Já o ligante 2 não teve sobreposição com o estradiol, mostrando apenas a proximidade do oxigênio de sua hidroxila com o oxigênio da hidroxila ligado ao anel não aromático do estradiol.

CONCLUSÃO:

De acordo com os resultados apresentados, o ligante 1 possui boa interação com o receptor de estrogênio e também com os aminoácidos que interagem com o estradiol, mostrando ter potencial para agir como antiestrogênico, sendo bom competidor com o estradiol pelo sítio ativo da proteína. Já o ligante 2 mostra interação razoável, tendo poucos aminoácidos em comum com aqueles que o estradiol interage, mostrando não ser bom candidato para antiestrogênico.

Palavras-chave: Fármacos, Terapia antiestrogênica, Receptor de estrogênio.