63ª Reunião Anual da SBPC

C. Ciências Biológicas - 6. Farmacologia - 4. Farmacologia

ADMINISTRAÇÃO DE D-SERINA INDUZ MELHORA COGNITIVA EM CAMUNDONGOS

Patricia Bado 1, 3 Caroline Madeira 1 Charles Vargas-Lopes 1 Thiago Moulin 2 Olavo Amaral 2 Rogério Panizzutti 4

1. Instituto de Ciências Biomédicas - UFRJ 2. Instituto de Bioquímica Médica - UFRJ 3. Unidade de Neurociência Cognitiva e Comportamental - IDOR 4. Orientador - Instituto de Ciências Biomédicas - UFRJ

INTRODUÇÃO:

A D-serina é um co-agonista endógeno dos receptores de glutamato do tipo N-metil-D-aspartato (rNMDA) e contribui para a neurotransmissão e plasticidade sináptica através desses receptores. Diversos estudos sugerem que a redução da disponibilidade de D-serina contribui para a hipofunção dos receptores NMDA na esquizofrenia, e níveis reduzidos de D-serina foram encontrados em pacientes com esquizofrenia. Ainda, a administração parenteral de D-serina em roedores leva à ativação do hipocampo, observada por ressonância magnética funcional. Estes achados sugerem que a administração de D-serina modula os circuitos relacionados à memória e aprendizado. Esse estudo visa estudar o efeito da administração de D-serina no aprendizado e consolidação de memória em camundongos, através de tarefas comportamentais que exigem memória de trabalho e de reconhecimento, ambas severamente prejudicadas na esquizofrenia.

METODOLOGIA:

Camundongos Balb C machos adultos receberam injeções diárias de D-serina (50mg/kg, i.p.) ou salina durante diferentes intervalos de tempo e seus efeitos sobre a memória foram observados em diferentes protocolos experimentais, como o reconhecimento de objetos, que observa a memória de reconhecimento de curta e longa-duração; labirinto em T, que observa a memória de trabalho através de uma tarefa de recompensa alternada; e campo aberto, que permite observar o comportamento locomotor, exploratório e ansiogênico. Também foram contrastados os efeitos da administração de D-serina e D-cicloserina, um co-agonista parcial dos receptores de NMDA. Ainda, foi investigado se a D-serina poderia reverter um déficit cognitivo induzido por tratamento subcrônico de MK-801, um antagonista dos receptores NMDA utilizado em modelos animais de esquizofrenia. Após o teste, alguns animais foram sacrificados e os níveis de D-serina no hipocampo foram quantificados através de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC).

RESULTADOS:

Na tarefa de reconhecimento de objetos, o pré tratamento com D-serina ou D-cicloserina melhorou significativamente a memória de reconhecimento avaliada 24h após o treino (t=4.85, p=0.0009, n=10 e t=6.71, p=0.0002, n=9, respectivamente). Ainda, uma única administração de D-serina 30 min (mas não 6h) após o treino, produziu uma melhora similar (t=7.78, p<0.0001, n=10), sugerindo um efeito da D-serina na consolidação da memória. O tratamento crônico com D-serina melhorou o aprendizado dos animais no reconhecimento de objetos (t=4.24, p=0.006, n=17) e no labirinto em T (F=5.33, p<0.0001, n=13) e também melhorou a memória dos animais tratados previamente com o antagonista MK-801 (t=5, p=0.003, n=13). A D-serina não apresentou efeito no comportamento de ansiedade e no comportamento exploratório avaliados no campo aberto, demonstrando sua segurança para administração clínica. Finalmente, os efeitos comportamentais de melhora cognitiva foram acompanhados de um aumento dos níveis de D-serina no hipocampo dos animais tratados.

CONCLUSÃO:

A administração de D-serina em camundongos induz melhora do aprendizado e da consolidação da memória. A melhora cognitiva é um grande desafio em pacientes com esquizofrenia, uma vez que as terapias convencionais não são capazes de atingir esse objetivo. Nossos resultados ressaltam o papel da D-serina na modulação da memória relacionada ao hipocampo e fornecem base para o uso de D-serina em doenças que envolvam um declínio das funções cognitivas.

Palavras-chave: D-serina, memória, NMDA.