65ª Reunião Anual da SBPC

A. Ciências Exatas e da Terra - 4. Química - 7. Química Orgânica

SÍNTESE DE DERIVADOS DE CUMARINAS CONDENSADAS COM AMINOÁLCOOIS.

Renato Willy da Silva - Laboratório de Síntese Orgânica e Medicinal (LaSOM) - UFAL- Arapiraca Sílvia Helena Cardoso - Profa. Dra./Orientadora-Laboratório de Síntese Org. e Medicinal (LaSOM) - UFAL Lucas Sousa Costa - Laboratório de Síntese Orgânica e Medicinal (LaSOM) - UFAL- Arapiraca Cleidijane Rodrigues de Oliveira - Laboratório de Síntese Orgânica e Medicinal (LaSOM) - UFAL- Arapiraca Maria Priscila dos Santos Gomes - Laboratório de Síntese Orgânica e Medicinal (LaSOM) - UFAL- Arapiraca Cristiano Tenório dos Santos - Laboratório de Síntese Orgânica e Medicinal (LaSOM) - UFAL- Arapiraca

INTRODUÇÃO:

A tuberculose (TB) é uma doença contagiosa grave transmitida pelo Mycobacterium tuberculosis, uma bactéria que infecta preferencialmente os pulmões. A TB que ressurgiu em 1980 tem se tornado um problema de saúde mundial grave. Dois fatores principais são atribuídos ao retorno da TB, a saber: aparecimento de bacilos resistentes (TB-MDR) e ao surgimento da AIDS. Atualmente a associação TB-HIV é um problema de saúde pública grave, pois os fármacos disponíveis hoje apresentam incompatibilidade de uso simultâneo com agentes antirretrovirais e não são eficazes no tratamento da TB resistente. Assim, devido ao crescimento do número de casos de TB-HIV e pelo avanço da epidemia de TB resistente faz-se necessário buscar novas classes de compostos que apresentem amplo espectro de atividade biológica e possibilidade de uso simultâneo com antirretrovirais. Neste contexto, a inspiração para este projeto vem da (+)-calanolida A 1 uma piranocumarina extraída da árvore Calophyllum lanigerum var. que apresentou valor de MIC de 3,13µg/mL contra o bacilo da TB sendo ativa também contra o HIV-1. Assim, a partir dos resultados de atividade biológica de 1 diversos trabalhos relacionados a preparação de análogos de 1 tem sido publicados e, consistem em promissora área de pesquisa.

OBJETIVO DO TRABALHO:

Esse trabalho tem por objetivo a síntese e avaliação da atividade anti-TB de derivados N-(1-hidroxialquil)-3-carboxamidocumarinas.

MÉTODOS:

Primeiramente, a obtenção dos compostos-alvos foi idealizada a partir da construção da porção 1,2-benzopirona (piranocumarina) através da reação de Knoevenagel. Do ponto de vista deste trabalho essa metodologia nos parece adequada, pois permite a obtenção de derivados cumarínicos substituídos na porção aromática e na porção 1,2-benzopirona, além de ser um método barato e de fácil execução. Assim, a síntese da subunidade piranocumarina deverá ser realizada a partir de derivados substituídos do salicilaldeído (2-hidroxi-benzaldeído) com malonato de dietila, utilizando-se piperidina como agente catalisador. Posteriormente, o grupo éster da porção 1,2-benzopirona será modificado pela introdução da subunidade aminoálcool, a qual poderá ser linear ou ramificada, através de uma reação de substituição nucleofílica SN2.

RESULTADOS E DISCUSSÃO:

Na primeira etapa do trabalho foram sintetizados os derivados cumarínicos 2, 3 e 4. Esses intermediários foram preparados a partir das reações do 2-Hidroxi-benzaldeído, 2-Hidroxi-3-metoxi-benzaldeído e 2,4-Diidroxibenzaldeído (1,0 mol/equiv.) com malonato de dietila (1,2 mol/equiv.) utilizando-se piperidina em quantidade catalítica em etanol absoluto (10mL) sob agitação e refluxo. Com o uso desta metodologia os intermediários cumarina-3-carboxilato de etila 2, 8-metoxi-cumarina-3-carboxilato de etila 3 e 7-hidroxi-cumarina-3-carboxilato de etila 4, respectivamente puderam ser obtidos em rendimentos que variaram de 60-97%. O éster intermediário 2 foi hidrolisado para a obtenção do respectivo ácido carboxílico 5 o qual foi usado sem qualquer outra purificação. O ácido 5 foi dissolvido em CH2Cl2 destilado, sob atmosfera inerte e, acrescentou-se 13,8 mol/equiv. de SOCl2. A reação foi deixada sob agitação durante 4 horas à 47ºC e a mistura foi evaporada à secura em rotaevaporador dando um óleo claro (cloreto de ácido 6) que foi imediatamente redissolvido em CH2Cl2. À solução de 6 foram adicionados 1,2 mol/equiv. do aminoálcool 7. Após a adição de 7 a reação foi mantida sob agitação à 40ºC por 16 horas para a obtenção do composto 8 como um sólido branco em 40% de rendimento.

CONCLUSÕES:

As reações empregadas neste trabalho permitiram a síntese de cinco compostos de interesse, dos quais três são intermediários análogos de cumarinas substituídas 2, 3 e 4, um aminoálcool 7 e um composto final N-(hidroxietil)-3-cumarina-carboxamida 8. Todos os compostos foram obtidos em rendimentos que variaram de satisfatórios a excelentes e estão em processo de caracterização por espectroscopia IV, ponto de fusão e RMN 1H de 13C.

Palavras-chave: Tuberculose, Síntese de Cumarinas, Aminoálcoois.