65ª Reunião Anual da SBPC

A. Ciências Exatas e da Terra - 4. Química - 1. Físico-Química

DETERMINAÇÃO DAS PROPRIEDADES ESTRUTURAIS ATRAVÉS DO ESTUDO DE 3-PROPIL-5-(TRICLOROMETIL)-4,5-DIIDROISOXAZOL-5-OL ATRAVÉS DE: DIFRAÇÃO DE RAIOS X, MODELAGEM MOLECULAR E DINÂMICA MOLECULAR.

Givanildo Santos da Silva - Instituto de Química e Biotecnologia, Universidade Federal de Alagoas (UFAL) Mariano Alves Pereira - (Prof. PhD. Orientador) Universidade Federal de Alagoas (UFAL) José Adriano da Silva - Instituto de Química e Biotecnologia, Universidade Federal de Alagoas (UFAL) Alan Carlos Brito de Oliveira - Instituto de Química e Biotecnologia, Universidade Federal de Alagoas (UFAL) Alex Fabiani Claro Flores - Departamento de Química, Universidade Federal de Santa Maria Tatiane Luciano Balliano - Instituto de Química e Biotecnologia, Universidade Federal de Alagoas (UFAL)

INTRODUÇÃO:

A doença de Alzheimer (DA), caracterizada pelo neuropatologista alemão Alois Alzheimer em 1907, é uma afecção neurodegenerativa progressiva e irreversível de aparecimento insidioso, que acarreta perda da memória e diversos distúrbios cognitivos. Em geral o acometimento é tardio, de incidência ao redor de 60 anos de idade, ocorrendo também de forma precoce, ao redor de 40 anos, sendo ambas de indistinguíveis unidades clínicas e nosológicas. O curso da doença varia entre 5 e 10 anos e a redução da expectativa de vida situa-se ao redor de 50% se comparadas as expectativas das pessoas sadias. Atualmente existem cinco fármacos aprovados para o tratamento clínico da DA. Sendo quatro são classificadas como fármacos anticolinesterásicas e o outro atua como antagonista do receptor de glutamato aumentando os níveis de acetilcolina na fenda sináptica. No intuito de identificar novos inibidores para enzima acetilcolinesterase, busca-se através de compostos, previamente sintetizados no Núcleo de Química de Heterociclos do Departamento de Química da Universidade Federal de Santa Maria, que apresentem analogia aos intermediários metabólicos do ácido γ-aminobutírico (GABA),o principal neurotransmissor inibidor no sistema nervoso central dos mamíferos.

OBJETIVO DO TRABALHO:

Determinar propriedades estruturais e identificar compostos com maior seletividade e alto potencial, capazes de diminuir efeitos colaterais de fármacos disponíveis no mercado.

MÉTODOS:

Após a obtenção dos compostos, foi realizado um estudo cristaloquímico visando validar a sua síntese e obter um conjunto de dados relevantes numa análise químico-farmacológica. Através dos dados de intensidade dos feixes de raios X difratados pela amostra em questão é possível propor um modelo estrutural quimicamente coerente e que possa fornecer dados de importância capital para a predição de suas propriedades. O levantamento de dados cristalográficos foi executado a temperatura ambiente onde foi usado um difratômetro Kappa CCD Enraf Nonius com o detector da área em de MoK radiação monocromática. O estudo de modelagem molecular foi realizado no programa AutoDock4.2, em busca de validação comparativa dos conformeros obtidos através da modelagem molecular com o resultado experimental. E a Dinâmica Molecular foi feita através do programa NAMD, onde são analisados as energias dos ângulos de torção, comprimento de ligação, diedros e não-ligantes.

RESULTADOS E DISCUSSÃO:

Os principais dados cristalográficos que foram obtidos são: sistema monoclínico, num grupo especial P21/c são: a = 10.304(2) Å , b = 5.7322(1) Å e c = 18.2694(3) Å; Z = 4 moléculas/cela unitária,V = 1045.44(3) Å3e F(000)= 504. O número de reflexões coletadas foi de 12664 reflexões e 2363 independentes com R(int) = 0.0630, Robs = 0.0442e S = 1.085. A estrutura cristalina foi determinada usando métodos diretos e refinada anisotropicamente e pelo método de mínimos quadrados sobre usando o programa SHELX97. Em sua cela unitária verifica-se a existência de ligações de hidrogênio intermoleculares. A simulação de docking foi feita com o programa AutoDock4.2 (AChEPDB:2wsl), foi estimado o valor de energia de ligação em -6.41kcal/mol e coeficiente de inibição de 19.88uM. Caso se confirme a existência de inibição pela via experimental; o composto interage com os resíduos da região do sitio de ligação e com os residuos da tríade catalítica: Gly121, Tyr 337 e Ser 125, assim como com residuos adjacentes: Tyr 387, Tyr 124 (com ligação de hidrogênio de 2 Å) e Trp 86. Os valores de energia obtidos com a Dinâmica Molecular: energia potencial -113661,29 Kcal/mol, energia cinética 23337,56 Kcal/mol, energias de ligações 1883,45 Kcal/mol, energia para torções dos ângulos 5320,25 Kcal/mol, para os ângulos diedros 2577,98 Kcal/mol, interações não ligantes 298,99 Kcal/mol, força de Van der Waals 8375,73 Kcal/mol.

CONCLUSÕES:

Com o intuito de compreender as diferenças estereoeletrônicas e conformacionais do composto, o estudo de modelagem molecular permitiu determinação de propriedades eletrônicas e a distribuição conformacional do mesmo. Posteriormente será realizado estudos de ancoramento molecular (docking) com a enzima acetilcolinesterase depositada no protein data bank (PDB) . Estes estudos têm como principais objetivos determinar as principais interações envolvidas no processo de complementaridade molecular dos ligantes com a enzima e o valor de energia livre de ligação envolvida com o complexo-ligante-receptor.

Palavras-chave: Estudos Estruturais, Alzheimer, Acetilcolinesterase.