65ª Reunião Anual da SBPC

A. Ciências Exatas e da Terra - 4. Química - 1. Físico-Química

ESTUDOS DE RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE (SAR) PARA DERIVADOS NAFTOIMIDAZÓLICOS COM ATIVIDADE TRIPANOCIDA: CÁLCULOS DE DESCRITORES FÍSICO-QUÍMICOS E APLICAÇÃO QUIMIOMÉTRICA.

José Atalvanio da Silva - Instituto de Química e Biotecnologia – UFAL Valéria Rodrigues dos Santos Malta - Profª. Drª. Orientadora: Instituto de Química e Biotecnologia – UFAL Flávio da Silva Emery - Faculdade de Ciências Farmacêuticas – UFRJ

INTRODUÇÃO:

A doença de chagas é uma parasitose causada por insetos hematófagos conhecidos popularmente por barbeiros, da família Reduviidae. Esta doença apresenta dezoito milhões de pessoas infectadas em vinte países na América Latina, com cerca de cinquenta mil mortes por ano. Atualmente, o único medicamento usado para o tratamento desta enfermidade é o benzonidazol, produzido e distribuído pelo Laboratório Farmacêutico do Estado de Pernambuco – LAFEPE. No entanto, devido os efeitos colaterais apresentados pelo benzonidazol, este poderá em breve ser substituído pelo ravuconazol, o qual ainda encontra-se em fase de testes. Assim, pesquisas que visem à busca de novos compostos com atividade chagásica, tornam-se extremamente relevantes. Dentre tais compostos, destacam-se os derivados de naftoimidazóis, que possuem diversas atividades, destacando-se as antiparasitária e chagásica. Assim, este trabalho tem por objetivo o cálculo de descritores físico-químicos para 22 compostos derivados naftoimidazólicos além do benzonidazol e ravuconazol, através de cálculos da Mecânica Molecular e Quântica, com aplicação de cálculos quimiométricos para obtenção das propriedades físico-químicas mais relevantes na classificação dos compostos mais ativos e em estudo de relação estrutura-atividade (SAR).

OBJETIVO DO TRABALHO:

Determinação dos descritores físico-químicos relevantes para classificação dos compostos ativos ou inativos biologicamente. Aplicação da quimiometria para redução dos dados. Obtenção das propriedades físico-químicas mais importantes para separação entre as estruturas analisadas.

MÉTODOS:

A metodologia adotada para o desenvolvimento do trabalho consistiu em: desenho das vinte e quatro estruturas planas dos compostos, usando-se o programa ChemDraw. Em seguida, foram realizados cálculos da Mecânica Molecular (MM) para obtenção distâncias e ângulos interatômicos. Após a realização dos cálculos da Mecânica-Molecular, foram realizados os cálculos da Mecânica-Quântica, para otimização das estruturas, obtendo-se as menores energias. Através do programa HyperChem, foram calculados os descritores físico-químicos. O programa Minitab, foi utilizado para o cálculo de PCA e HCA, importantes para determinar quais propriedades são mais relevantes na separação entre os compostos ativos e inativos e verificar as similaridades entre os compostos, respectivamente.

RESULTADOS E DISCUSSÃO:

Através da análise dos resultados obtidos com aplicação da quimiometria, nota-se que apenas três componentes são necessárias pela separação dos compostos ativos e inativos, sendo elas: a componente principal um, que representa quarenta e cinco e meio por cento dos dados, a componente principal dois, que representa trinta e seis e meio por cento e a componente principal três. A componente principal 1 e 2 contribuem com oitenta e dois por cento dos dados. Assim, para as dezenove propriedades físico-químicas calculadas, os descritores mais relevantes, para separação dos compostos entre ativos e inativos frente cruzaína de T. cruzi, a partir da quimiometria, foram energia do homo, energia eletrônica, calor de formação e eletronegatividade.

CONCLUSÕES:

Os cálculos dos descritores físico-químicos, para os estudos de relação estrutura atividade, geraram um grande número de dados para os compostos em estudo. Sendo assim, tornou-se extremamente relevante, nesta etapa, fazer uso de uma ferramenta estatística, a quimiometria, para obter-se o menor número possível de parâmetros físico-químicos que descrevessem o sistema em estudo. Após os cálculos quimiométricos realizados, foi possível concluir que apenas quatro descritores físico-químicos eram importantes para a separação entre os compostos ativos e inativos: energia do homo, energia eletrônica, calor de formação e eletronegatividade.

Palavras-chave: Cálculos químico-quânticos, Descritores físico-químicos, Quimiometria.