65ª Reunião Anual da SBPC

A. Ciências Exatas e da Terra - 4. Química - 7. Química Orgânica

IDENTIFICAÇÃO DE CHALCONAS LÍDERES EFICAZES NO TRATAMENTO DA MALÁRIA, PRESENTES EM PLANTAS AMAZÔNICAS, UTILIZANDO FERRAMENTAS BIOINFORMÁTICAS

Suellen de Souza Ribeiro1 - 1 Universidade do Estado do Amazonas Enrique Molina Pérez1,2 - Prof. Dr. 1Universidade do Estado do Amazonas, 2 Universidad de Camagüey Ademir Castro e Silva1 - Prof. Dr.1 Universidade do Estado do Amazonas

INTRODUÇÃO:

A malária, também conhecida popularmente como maleita ou paludismo, é uma doença da região dos trópicos, causada por quatro espécies de plasmódios: Plasmodium faciparum, Plasmodium vivax, Plasmodium malariae e Plasmodium ovale. A malária permanece como uma das principais doenças infecciosas no mundo, com 300 a 500 milhões de novos casos clínicos anuais e quase três milhões de mortes por ano. O controle da doença está comprometido pelo desenvolvimento da resistência do parasita frente às drogas utilizadas no tratamento, como a chloroquina e a quinona, principalmente na forma mais virulenta causada pelo P. faciparum. Também, o arsenal profilático e terapêutico contra a malária está bastante restrito, pois todos os antimaláricos em uso atualmente apresentam alguma limitação. Conhece-se que os compostos pesquisados exibem atividade antimalarial devido a diversos mecanismos. Além disso, a atividade é dependente da natureza eletrônica dos diferentes sustituentes e da posição destes sobre os anéis aromáticos das chalconas. Os produtos naturais conhecidos são a base para a identificação das estruturas principais utilizadas nos novos fármacos. A modificação dessas estruturas tem apresentado excelentes resultados pela baixa toxicidade e efeitos colaterais.

OBJETIVO DO TRABALHO:

A determinação dos principais rasgos estruturais responsáveis pela atividade antimalárica e toxicidade é a problemática abordada neste trabalho, que tem como objetivo geral definir as regras (alertas) estruturais que permitam identificar as chalconas líderes, (presentes em vegetais da região Amazônica) utilizando ferramentas Bioinformáticas.

MÉTODOS:

O procedimento se levou a cabo em três etapas: confecção da base de dados, desenvolvimento do estudo QSAR (QSTR/QSPR) e identificação dos chalconas mais eficazes (atividade – toxicidad). Para a realização do trabalho se utilizaram software que facilitaram o cálculo das regras (MODESLAB) e o emprego de técnicas estatísticas multivariadas (STATISTICA). Pôde-se obter um modelo teórico estatístico ótimo e robusto de correlação estrutura – toxicidade (QSTR). Foram identificadas as principais alertas estruturais nos chalconas, considerando o efeito dos substituentes sobre as diferentes subclasses. Além disso, determinou-se a relação da atividade e a toxicidade com o tamanho molecular, a relação não co-linear de atividade – toxicidade e o efeito da hidrofobicidade, tudo isso através de estudos QSPR. Finalmente, identificaram-se as chalconas líderes. Os principais rasgos detectados foram: (i) efeito dos grupos OH e OCH3; (ii) o número de grupos substituentes e sua posição nos anéis aromáticos A e B; (iii) o caráter hidrofóbico dos grupos metoxilos; (iv) a ação de grupos funcionais incluindo o que define a subclasse; (v) a função dos grupos acumulados; e (vi) o efeito dos grupos volumosos no anel A e da hidrofobicidade no anel B.

RESULTADOS E DISCUSSÃO:

O comportamento de atividade e toxicidade das chalconas estudadas é diferente a partir dos efeitos dos substituintes estudados. A atividade e toxicidade não correlacionam, portanto a eficácia destes compostos pode explicar-se por diversos mecanismos de inibição (LOUISE, 2002; FRANÇA, 2000). A atividade é dependente do TM (estatístico positivo), a toxicidade não (estatístico negativo). Composto líder é aquele que tem valor de atividade maior ou igual a dez micromolar e valor de toxicidade menor que cinquenta por cento (o composto é praticamente não tóxico ou ligeiramente tóxico). Setenta e cinco vírgula nove por cento das chalconas apresentam uma atividade igual ou menor a dez micromolar; sessenta e cinco vírgula cinco corresponde a chalconas com toxicidade menor que cinquenta por cento. Foram desenvolvidos modelos QSAR de fácil interpretação, que permitiu definir os principais rasgos estruturais que influem na atividade e toxicidade das chalconas: (i) efeito dos grupos hidrofóbicos; (ii) o número de grupos substituintes acumulados/isolados; (iii) efeito dos halogênios; (iv) a ação de grupos funcionais incluindo o que define as subclasses; entre outros.

CONCLUSÕES:

Conclui-se que o modelo obtido prediz o dano ao DNA das chalconas, com boa percentagem de classificação. Os compostos líderes identificados têm alta probabilidade de ser ativos e nível de toxicidade baixa, por mecanismos de inibição diferentes. Os compostos líderes formam parte de um grupo de compostos naturais presentes em plantas, particularmente em espécies vegetais utilizadas na medicina popular da Amazônia contra a malária: Artemia amazonicus (saracura-mirá) e Piper aduncum (Pimenta de Macaco). Diante da problemática que tem se tornado a malária, do ponto de vista não somente no âmbito da saúde, mas também econômico, já que o financiamento para a prevenção e tratamento da patologia é altíssimo, as ferramentas bioinformáticas, tornam possível a predição de modelos bioativos antimaláricos que tem alta probabilidade de se tornarem fármacos poderosos contra a malária, em pouco tempo e menos custo financeiro, possibilitando progresso farmacêutico contra a doença.

Palavras-chave: Chalconas Antimaláricas, Vegetais Amazônicos, TOPS-MODE.