65ª Reunião Anual da SBPC

A. Ciências Exatas e da Terra - 4. Química - 1. Físico-Química

ESTUDOS DA ATIVIDADE INIBITÓRIA DE QUATRO DERIVADOS ACILIDRAZÔNICOS FRENTE À ENZIMA FOSFODIESTERASE-QUATRO (PDE QUATRO) ATRAVÉS DA APLICAÇÃO DA MODELAGEM MOLECULAR, COM REALIZAÇÃO DE CÁLCULOS QUÍMICO-QUÂNTICOS

Sheyla Welma Duarte Silva - Instituto de Química e Biotecnologia - IQB, Universidade Federal de Alagoas - UF Isabelle Karine da Costa Nunes - Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas(LASSBio) - UFRJ Lidia Moreira Lima - Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas(LASSBio) - UFRJ Valéria Rodrigues dos Santos Malta - Proa. Dra. - Instituto de Química e Biotecnologia (IQB) - UFAL Mariano Alves Pereira - Prof. Dr. - Instituto de Química e Biotecnologia (IQB) - UFAL Tatiane Luciano Balliano - Proa. Dra./Orientadora - Instituto de Química e Biotecnologia (IQB) - UFAL

INTRODUÇÃO:

A asma é uma doença inflamatória crônica das vias aéreas, que atinge cerca de três a cinco por cento de todas as pessoas em alguma época da vida. Apresenta altos números de óbitos e elevado impacto socioeconômico, corroborando assim para um grave problema de saúde pública. A enzima fosfodiesterase-quatro (PDE quatro) é uma das principais biomoléculas consideradas no processo de desencadeamento da asma, sua inibição apresenta efeito broncodilatador e antiinflamatório simultaneamente. Entretanto, a maioria dos inibidores da PDE quatro possuem efeitos colaterais indesejáveis como náuseas e vômitos. Desta forma torna-se de extrema importância o surgimento de moléculas mais potentes e seletivas para o tratamento dessa enfermidade. O processo de descoberta de novos fármacos, bem como, a otimização de protótipos já existentes, tem se utilizado de uma ferramenta muito importante, a modelagem molecular, utilizada na investigação das estruturas e das propriedades moleculares pelo uso da química computacional. A partir da qual, é possível simular o comportamento do composto em um sistema real. Neste trabalho foram realizados cálculos químico-quânticos de compostos derivados acilidrazônicos, e os resultados obtidos foram comparados com dados experimentais de percentuais de inibição.

OBJETIVO DO TRABALHO:

Realizar, em quatro derivados acilidrazônicos, estudos de características e propriedades físico-químicas através de cálculos de mecânica molecular e mecânica quântica de parâmetros importantes que podem influenciar no comportamento e na atividade farmacológica de compostos.

MÉTODOS:

Os cálculos teóricos efetuados para os compostos em estudo foram possíveis utilizando a modelagem molecular pela abordagem fisiológica indireta, na qual as características e propriedades físico-químicas foram analisadas verificando-se os efeitos que a mudança estrutural causou, tanto nos descritores físico-químicos como na atividade farmacológica de cada estrutura. A princípio, as estruturas foram desenhadas no programa ChemDrawn, e em seguida transferidas para o programa Chem três D, onde foi efetuada uma pré-otimização via Mecânica Molecular (MM). Esta minimização de energia visa obter as estruturas com distâncias, ângulos de ligação e diedros em posições que garantam a obtenção da conformação de menor energia. Após as coordenadas atômicas serem obtidas pela MM, o passo seguinte foi à obtenção de dezoito propriedades físico-químicas por meio de cálculos da Mecânica Quântica (MQ), na qual foi realizada a otimização da geometria molecular de cada estrutura utilizando o pacote computacional HyperChem sete ponto cinco. Depois de obtidas as geometrias otimizadas dos compostos, foram realizados cálculos Mecânicos-Quânticos semi-empírico AM1 (Austin Model um) para a obtenção das propriedades físico-químicas.

RESULTADOS E DISCUSSÃO:

Observando os resultados para as energias calculadas, pode-se verificar que o derivado LASSBio – mil seiscentos e trinta e dois obteve as menores energias, sendo portanto, o mais estável. Os orbitais de fronteira HOMO e LUMO apresentaram valores diferenciados para as moléculas. Foi observado ainda que o composto LASSBio – mil seiscentos e trinta e dois possui a maior capacidade doadora de elétrons, visto que sua energia do HOMO é a mais alta da série. Em contra partida, o derivado LASSBio – mil seiscentos e vinte e nove apresentou a menor energia, o que lhe confere menor capacidade em doar elétrons. Com relação ao LUMO, observou-se que o LASSBio – mil seiscentos e vinte e nove apresentou a menor energia, o que implica em alta afinidade eletrônica, indicando que este orbital aceita elétron com certa facilidade devido a sua alta estabilidade. Já o derivado LASSBio – mil seiscentos e vinte e oito mostrou ser o menos estável por possuir a mais alta energia o que lhe confere dificuldade em receber elétrons. Com relação ao coeficiente de partição, que representa a afinidade de uma molécula ou um fragmento por ambientes lipofílicos, foi observado que os compostos que não apresentaram atividade obtiveram os maiores valores de LOGP, indicando que são os mais solúveis em fase lipídica.

CONCLUSÕES:

As modificações estruturais alteraram as características e mostraram influência na atividade dos compostos, isto pode ser confirmado comparando os resultados com dados experimentais de percentuais de inibição que revelaram maior potencial inibitório para o LASSBio - mil seiscentos e trinta e dois, e resultado insatisfatório para o LASSBio - mil seiscentos e vinte e nove. A presença do grupamento metila na cadeia principal do derivado LASSBio - mil seiscentos e trinta e dois mostrou ser fator importante para sua ação farmacológica. Este composto difere do LASSBio - mil seiscentos e vinte quatro, que não possui atividade, apenas pela presença da metila. O efeito negativo em função da ausência da metila foi percebido também ao comparar as estruturas dos derivados LASSBio - mil seiscentos e vinte e oito e LASSBio - mil seiscentos e vinte e nove (este sem atividade). Os dados também confirmaram que a molécula ativa apresentou a maior polarizabilidade, mostrou ser a de melhor interação com o sítio ativo da enzima, além disso, apresentou maior estabilidade energética e maior capacidade doadora de elétrons. Já o derivado LASSBio - mil seiscentos e vinte e nove mostrou ser o composto menos estável e com menor capacidade doadora de elétrons, e possuindo alta afinidade eletrônica.

Palavras-chave: Asma, Inibidores, Cálculos teóricos.