65ª Reunião Anual da SBPC

D. Ciências da Saúde - 5. Farmácia - 4. Farmacotecnia

Previsão in silico de propriedades farmacocinéticas de novos híbridos moleculares de hidantoína e ibuprofeno.

Rafaela Ribeiro Duarte - Centro de Educação e Saúde-UFCG Cristiane Cosmo da Silva - Centro de Educação e Saúde-UFCG Ismênia Marayre Gouveia Victor - Centro de Educação e Saúde-UFCG Maria do Socorro Alves Chagas - Centro de Educação e Saúde-UFCG José Alixandre de Sousa Luis - Prof. Dr./Orientador-Centro de Educação e Saúde-UFCG

INTRODUÇÃO:

A Química Medicinal visa o desenvolvimento de novos fármacos mais seletivos e seguros. Para tanto, utiliza-se de várias ferramentas, entre elas existe a estratégia da hibridização molecular que compreende a reunião de características estruturais parciais de dois compostos bioativos em uma única molécula. Outro ramo importante é a Química Computacional que permite a previsão, através de programas computacionais, de propriedades moleculares importantes. Como foco deste trabalho foi proposta uma metodologia sintética para a obtenção de dez híbridos moleculares de imidazolidinas-2,4-diona, 2-tioxo-imidazolidina-4-onas (compostos com diversas atividades biológicas descritas) e ibuprofeno (anti-inflamatório). Os compostos estudados são os seguintes: 1-(2-(4-isopropilfenil)-propanoil)-3,5-difenil-imidazolidina-2,4-diona (LQF-01); derivado 4-metilfenil-2,4-diona (LQF-02); derivado 4-isopropilfenil-2,4-diona (LQF-03); derivado 4-etilfenil-2,4-diona (LQF-04); derivado 4-clorofenil-2,4-diona (LQF-05); 1-(2-(4-isopropilfenil)-propanoil)-3,5-difenil-2-tioxo-imidazolidina-4-ona (LQF-06); derivado 4-metilfenil-2-tioxo-4-ona (LQF-07); derivado 4-etilfenil-2-tioxo-4-ona (LQF-08); derivado 4-isopropilfenil-2-tioxo-4-ona (LQF-09); derivado 4-clorofenil-2-tioxo-4-ona (LQF-10).

OBJETIVO DO TRABALHO:

Este trabalho teve por objetivo realizar uma previsão in silico de propriedades farmacocinéticas (log P e percentual de absorção por via oral) e potencialidades de uso como fármacos (Drug-likeness e Drug-score) para dez compostos híbridos moleculares de imidazolidinas e ibuprofeno.

MÉTODOS:

Para os estudos computacionais (in silico), primeiramente as estruturas dos dez híbridos moleculares foram desenhadas no software OSIRIS property explorer onde foram calculados os valores teóricos para solubilidade, doadores e aceptores de ligações de hidrogênio, peso molecular, drug-likeness e drug-score. Posteriormente, as mesmas moléculas foram desenhadas no software Molinspiration, que permite análise da área de superfície polar topológica (TPSA) e com o auxilio da equação %ABS= 109-(0.345 x TPSA) puderam ser calculados os percentuais de absorção oral (teóricos) para todos os derivados. Esta metodologia é baseada na regra dos cinco de Lipinski onde estabelece que uma molécula para ser um bom fármaco deve apresentar valores para 4 parâmetros múltiplos de 5: log P maior ou igual a 5, Massa Molecular menor ou igual a 500, aceptores de ligação de Hidrogênio menor ou igual a 10 e doadores de ligação de hidrogênio menor ou igual a 5. Como resultado a molécula pode apresentar 1 violação a um destes parâmetros apenas para ser candidato a fármaco. Portanto, estas regras permitem uma boa previsão do perfil de biodisponibilidade oral para moléculas novas.

RESULTADOS E DISCUSSÃO:

Os resultados dos cálculos mostraram que todos os compostos atenderam às regras de Lipinski, o que sugere que estes compostos, teoricamente, não terão problemas com a biodisponibilidade oral. Todos os compostos apresentaram valores superiores a 5 para a lipofilicidade (1 violação da regra), variando entre 6,14-8,17. Todos os compostos mostraram uma TPSA inferior a 140 Åx2 (indicando uma boa permeabilidade da molécula na membrana plasmática celular), o percentual de absorção oral (ABS%) calculada variou entre 89,2-94,9%. Valores positivos para drug score indicam que as moléculas contêm predominantemente grupos farmacofóricos que são frequentemente encontrados em produtos farmacêuticos. Já valores positivos para drug-likeness indicam que o composto contém predominantemente fragmentos que são muitas vezes presentes na maioria dos fármacos usados. O drug score combinado com drug-likeness, lipofilicidade, solubilidade, peso molecular podem ser utilizados para prever um valor global para cada composto como potencial candidato a novo fármaco. Os resultados dos cálculos mostraram que os compostos apresentaram valores de drug-likeness positivos entre 1,11-4,79. Todos os compostos mostraram valores positivos no cálculo drug score variando de 0,15-0,25.

CONCLUSÕES:

Analisando os valores teóricos de lipofilicidade, solubilidade, absorção por via oral, drug-likeness e drug-score chegou-se à conclusão que os 10 compostos estudados são potenciais candidatos a novos fármacos, pois apresentaram apenas 1 violação às regras de Lipinski e valores positivos para drug-likeness e drug-score. Os compostos, teoricamente, não apresentarão problemas para serem administrados por via oral.

Palavras-chave: Imidazolidinas e ibuprofeno, Hibridiação molecular, Química Computacional.