65ª Reunião Anual da SBPC

D. Ciências da Saúde - 5. Farmácia - 6. Farmácia

Planejamento, síntese e avaliação da atividade esquistossomicida de novos derivados tiazolidínicos 3,5-dissubstituídos.

Jamerson Ferreira de Oliveira - Depto. de Antibióticos - UFPE Sheilla Andrade de Oliveira - Profa. Dra./Co-Orientadora - Centro de Pesquisas Aggeu Magalhães - FIOCRUZ Anekécia Lauro da Silva - Depto. de Antibióticos - UFPE Andreia Ferreira Barros - Centro de Pesquisas Aggeu Magalhães - FIOCRUZ Ivan da Rocha Pitta - Prof. Dr. - Depto. de Antibióticos - UFPE Maria do Carmo Alves de Lima - Profa. Dra./Orientadora - Depto. de Antibióticos - UFPE

INTRODUÇÃO:

A esquistossomose é uma parasitose causada por vermes do gênero Schistosoma. Afeta mais de 200 milhões de pessoas em todo o mundo. No Brasil, é causada pelo S. mansoni, onde o praziquantel é o fármaco de escolha para o tratamento da parasitose. No entanto, uma possível resistência das cepas de S. mansoni ao praziquantel tem voltado a atenção para novos estudos. As tiazolidinas são um grupo de moléculas heterociclícas pentagonais detentoras de diversas atividades biológicas relatadas na literatura. Uma das principais ferramentas para introdução na clínica médica de novos agentes terapêuticos, potencialmente ativos e menos tóxicos, é o planejamento racional de fármacos. O uso do princípio do bioisosterismo tem sido de grande valia na obtenção destes. Logo, diante da problemática apresentada pelo praziquantel e pela importância biológica que as tiazolidinas representam, estas se tornam grandes candidatas a fármacos esquistossomicidas.

OBJETIVO DO TRABALHO:

O presente trabalho tem por objetivo a síntese, a caracterização e avaliação da atividade esquistossomicida in vitro de novos derivados tiazolidínicos 3,5-dissubstituídos.

MÉTODOS:

Parte química: Inicialmente, foi obtido o núcleo da tiazolidina-2,4-diona a partir de uma reação de ciclização. Posteriormente, este núcleo reagiu com haletos de benzila, através de uma reação de substituição nucleofílica, conduzindo a derivados 3-benzil-tiazolidina-2,4-diona. Em seguida, foram obtidos os ésteres de Cope, através da reação de condensação de Knoevenagel. Por fim, as 3-benzil-tiazolidina-2,4-diona reagiram com os ésteres de Cope, através da reação de adição de Michael, conduzindo aos derivados finais. Parte biológica: Camundongos Swiss Mus musculus forma infectados com 120 cercárias e após 49 dias foram submetidos a eutanásia por overdose de anestésico onde foi feita a recuperação dos vermes. Os vermes foram mantidos em meio RPMI 1640 completo para adaptação prévia numa estufa de CO2 a 37° C por 2 horas. Decorrido este tempo, os parasitos foram colocados em placa de 24 poços juntamente com os derivados a serem testados nas doses de 5, 10, 20, 40, 80 e 100 µg/mL. A avaliação da motilidade e mortalidade dos vermes se deu por 6 dias.

RESULTADOS E DISCUSSÃO:

Na síntese dos compostos, metodologias conhecidas foram utilizadas. A N-alquilação utilizada na obtenção das 3-benzil-tiazolidina-2,4-diona seguiu sob o mecanismo de substituição nucleofílica de 2ª ordem. Já os derivados finais foram obtidos através da reação de adição de Michael que é possível devido a reação entre compostos que possuem metileno ativo e olefinas ativadas. Os compostos obtidos tiveram rendimentos satisfatórios. Os derivados foram caracterizados por Ressonância Magnética Nuclear de hidrogênio no qual foi possível observar os hidrogênios benzílicos e benzilidênicos que evidenciam a formação do composto. Além disso, a análise do infravermelho também foi realizada onde evidenciou-se os estiramentos característicos. Foram testados dois compostos para a atividade esquistossomicida, diferindo apenas em um átomo de bromo. Essa diferença provocou mudanças significativas nos resultados, onde o composto que contém o átomo de bromo apresentou uma taxa de mortalidade de 100% no 5º dia de avaliação, enquanto que o outro derivado apresentou como máxima taxa de mortalidade de 83,3% no último dia de avaliação. A presença de halogênios em grupos de moléculas é bastante importante para o aumento da sua atividade biológica.

CONCLUSÕES:

Os compostos sintetizados seguiram uma rota química bastante consolidada pelo nosso grupo de pesquisa, originando duas moléculas inéditas. A atividade biológica revelou a importância da presença de halogênios em sua estrutura para maior ação biológica. Os derivados testados apresentaram bons resultados. Dessa maneira, estudos posteriores se faze necessário a fim de comprovar a atividade in vivo e assim poder contribuir com a terapêutica da esquistossomose.

Palavras-chave: Esquistossomose, Tiazolidinas, Bioisosterismo.